Poligenik Risk ve Multifaktöriyel Kalıtım
Multifaktöriyel kalıtım, tek bir gen yerine, çevresel faktörlerle birlikte hareket eden birçok genin şekillendirdiği durumları ve özellikleri tanımlamaktadır. Eşik modeli, bu tür bir yatkınlığın ayrık bozuklukları nasıl ortaya çıkardığını açıklamakta, poligenik risk skorları ise bir bireyin toplam genetik katkısını risk sınıflandırması için tek bir sayıda özetlemeye çalışmaktadır.
Tanım
Poligenik risk ve multifaktöriyel kalıtım, genellikle çevresel faktörlerle birlikte, küçük etkiye sahip birçok genetik varyantın bir özelliğe veya hastalığa katkısını ifade etmektedir. Bu katkı, birey için, tahmini etkilerine göre ağırlıklandırılmış bu varyantları bir araya getiren bir poligenik risk skoru ile özetlenmektedir.
Kapsam
Bu madde, poligenik ve multifaktöriyel kalıtım modelini, yatkınlık-eşik (liability-threshold) kavramını ve poligenik risk skorlarının oluşturulmasını, yorumlanmasını ve sınırlılıklarını kapsamaktadır. Bu, metodolojik bir referans olup, bireysel risk rakamları veya test önerileri sunmamaktadır.
Temel sorular
- Yatkınlık-eşik modeli, sürekli genetik ve çevresel yatkınlığı ayrık bir bozukluğa nasıl dönüştürmektedir?
- Bir poligenik risk skoru nasıl oluşturulur ve neyi tahmin eder?
- Poligenik skorların klinik ve danışmanlık kullanımını sınırlayan faktörler nelerdir, soy (ancestry) taşınabilirliği dahil?
Anahtar kavramlar
- Multifaktöriyel (poligenik artı çevresel) kalıtım
- Yatkınlık ve eşik modeli
- Karmaşık özelliklerin kalıtılabilirliği
- Genom çapında ilişkilendirme verileri
- Poligenik risk skoru oluşturma ve ağırlıklandırma
- Risk sınıflandırması ve bireysel tahmin
- Skorların soy (ancestry) taşınabilirliği
Mekanizmalar
Yatkınlık-eşik modelinde, birçok küçük genetik etki ve çevresel etkinin toplamı olan altta yatan sürekli bir yatkınlık, popülasyonda normal dağılım göstermekte ve yatkınlığı bir eşiği aşan bireyler etkilenmektedir. Etkilenen bir kişinin akrabaları bu yatkınlığın bir kısmını paylaşmakta; bu nedenle, etkilenen akrabaların sayısı ve yakınlığı arttıkça tekrarlama riski de yükselmektedir. Bir poligenik risk skoru, genom çapında ilişkilendirme çalışmalarından (genome-wide association studies) tahmin edilen etkisine göre ağırlıklandırılmış her bir risk alelini genom boyunca toplayarak genetik kısmı işlevsel hale getirmekte ve bireyi yatkınlık dağılımına yerleştirmektedir. Etki tahminleri büyük ölçüde belirli popülasyonlardan elde edildiği için, skorlar farklı soylar (ancestries) arasında kusurlu bir şekilde aktarılmaktadır.
Klinik önem
Poligenik skorlar, popülasyonları risk katmanlarına ayırabilmekte ve yaygın hastalıklar için incelenmektedir; ancak bireysel bir sonucun tahminindeki değerleri sınırlı ve tartışmalıdır. Klinisyenler, bu skorları değerlendirirken soy (ancestry) ve geçerliliği dikkate almalıdır. Bu madde, modelleri ve sınırlılıklarını tanımlamakta olup, bireysel tarama veya tedavi kararları için bir temel oluşturmamaktadır.
Epidemiyoloji
Bu çerçeve, Mendelyen ayrışma olmaksızın ailelerde kümelenen yaygın, karmaşık durumlar — koroner arter hastalığı, tip 2 diyabet, birçok psikiyatrik bozukluk ve yaygın konjenital malformasyonlar — için geçerlidir. Büyük ölçekli poligenik skor türetmelerinin çoğu, Avrupa kökenli popülasyonları kullanmış olup, bu durum diğer gruplara genellenebilirliği sınırlamaktadır.
Tarihçe
Fisher'ın 20. yüzyıl başlarında Mendelyen genetiği sürekli özelliklerle uzlaştırması, poligenik görüşün temelini atmıştır. Falconer ise 1960'larda hastalık için yatkınlık-eşik modelini resmileştirerek multifaktöriyel durumlardaki ampirik tekrarlama (recurrence) modellerini açıklamıştır. 2000'li yıllardan itibaren genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (genome-wide association studies), birçok küçük etkiyi doğrudan tahmin etmeyi mümkün kılmıştır. 2010'ların sonlarından itibaren ise poligenik risk skorları, bireysel risk sınıflandırması için önerilen bir araç olarak ortaya çıkmış, kullanışlılıkları ve eşitlikleri hakkında süregelen tartışmalarla birlikte gelişmiştir.
Tartışmalar
- Poligenik risk skorları klinik ve danışmanlık kullanımı için hazır mıdır?
- Skorlar, yüksek risk altındaki popülasyon katmanlarını belirleyebilmekle birlikte, bireyler için tahmini doğrulukları, soylar (ancestries) arası sınırlı taşınabilirlikleri ve bunların iletilmesindeki zorluk, pratikteki rollerinin tartışmalı kalmasına neden olmaktadır.
Öne çıkan isimler
- Ronald Fisher
- Douglas Falconer
- Cathryn Lewis
- Ali Torkamani
İlgili konular
Temel eserler
- falconer-1996
- khera-2018
- torkamani-2018
Sıkça sorulan sorular
- Yatkınlık-eşik modeli nedir?
- Multifaktöriyel bir bozukluğa yatkınlığı, birçok genetik ve çevresel faktörden oluşan sürekli, normal dağılımlı bir yatkınlık olarak ele almaktadır; yatkınlığı bir eşiği aşan kişiler etkilenmekte, bu da etkilenen akraba sayısı arttıkça tekrarlama riskinin neden yükseldiğini açıklamaktadır.
- Bir poligenik risk skoru, bir bireye bir hastalığa yakalanıp yakalanmayacağını söyler mi?
- Hayır; bir kişiyi popülasyon risk dağılımına yerleştirmekte ve ortalamadan daha yüksek veya daha düşük risk gösterebilmektedir, ancak bireysel bir sonucu belirlememekte ve doğruluğu soy (ancestry) ve duruma göre değişmektedir.