Multifaktöriyel (Kompleks) Kalıtım
Multifaktöriyel kalıtım, birden fazla genetik varyantın ve bir veya daha fazla çevresel faktörün birleşik etkisiyle ortaya çıkan özellikleri ve hastalıkları tanımlamaktadır. Hem kalıtsal hem de dış etkiler katkıda bulunduğu için, multifaktöriyel özellikler, tek genli Mendelyen durumların belirgin ayrışma modellerini takip etmeksizin ailelerde kümelenme eğilimindedir ve hastalık riski genellikle, altta yatan sürekli bir yatkınlık (liability) üzerindeki bir eşiğin aşılması olarak modellenmektedir.
Tanım
Multifaktöriyel (kompleks) kalıtım, bir özelliğin veya hastalığın, birden fazla genetik lokustaki varyasyonun çevresel faktörlerle birlikte ortak katkısıyla belirlenmesidir; bu durum, basit Mendelyen modeller yerine sürekli varyasyon veya dereceli yatkınlık (liability) üretmektedir.
Kapsam
Bu madde, multifaktöriyel modeli, ayrık (var/yok) bozukluklar için kullanılan yatkınlık-eşik (liability-threshold) kavramını, ailesel kümelenmeyi ve tekrarlama riskini ve yaygın durumların genetik-çevresel birleşik doğasını kapsamaktadır. Bu, söz konusu özelliklerin nasıl incelendiğini açıklayan kavramsal bir genetik konusudur; bireyler için klinik bir rehberlik niteliği taşımamaktadır.
Temel sorular
- Genler ve çevre bir özelliği veya hastalığı birlikte nasıl üretir?
- Sürekli, multifaktöriyel bir yatkınlık (liability) var veya yok olan bir bozukluğa nasıl yol açar?
- Multifaktöriyel durumlar, Mendelyen ayrışma oranları olmaksızın ailelerde neden kümelenir?
Anahtar kavramlar
- Genetik artı çevresel katkı
- Yatkınlık-eşik (liability-threshold) modeli
- Ailesel kümelenme
- Akrabalarda tekrarlama riski
- Gen-çevre etkileşimi
- Sürekli yatkınlık (liability) dağılımı
Temel kuramlar
- Yatkınlık-eşik (liability-threshold) modeli
- Multifaktöriyel nedenselliğe sahip ayrık bozukluklar, genetik ve çevresel katkıları birleştiren, altta yatan sürekli, normal dağılımlı bir yatkınlık (liability) olarak modellenebilmektedir; durum, yalnızca yatkınlığı bir eşiği aşan bireylerde ortaya çıkmakta ve bu da akrabalardaki dereceli tekrarlama riskini açıklamaktadır.
Mekanizmalar
Multifaktöriyel modelde, küçük etkiye sahip birçok genetik varyant, çevresel maruziyetlerle (exposure) toplanarak bir bireyin sürekli bir ölçek üzerindeki konumunu belirlemektedir. Sürekli ölçülen özellikler için bu ölçek fenotipin kendisidir; var veya yok olan bozukluklar için ise, yatkınlık-eşik modeli bunu gözlemlenmeyen bir yatkınlık (liability) olarak ele almakta ve hastalık, yatkınlık bir eşiği aştığında ortaya çıkmaktadır. Akrabalar, genetik ve bazen çevresel etkilerin bir kısmını paylaşmaktadır; bu nedenle yatkınlıkları koreledir ve akrabalık derecesi azaldıkça tekrarlama riski düşmektedir — bu, Mendelyen kalıtımın sabit olasılıklarından farklı bir modeldir. Hem gen setleri hem de çevre önemli olduğundan, aynı bozukluk katkıda bulunan faktörlerin farklı kombinasyonlarından kaynaklanabilmektedir.
Klinik önem
Multifaktöriyel kalıtım, çoğu yaygın kronik hastalığın ve birçok doğumsal malformasyonun arkasındaki nedensel modeli tanımlamaktadır ve aile öyküsünün deterministik bir öngörücüden ziyade bir risk göstergesi olarak nasıl yorumlandığını çerçevelemektedir. Bu, söz konusu risklerin popülasyon düzeyinde nasıl incelendiğini anlamaya yardımcı olmak amacıyla sunulmaktadır ve bireysel tanı veya yönetim için bir temel oluşturmamaktadır.
Epidemiyoloji
Tip 2 diyabet, koroner arter hastalığı, hipertansiyon ve birçok doğum kusuru dahil olmak üzere çoğu yaygın bozukluk, multifaktöriyel kalıtım sergilemektedir; bu durum, ailesel kümelenme, akrabalarda yüksek ancak Mendelyen olmayan tekrarlama riskleri ve hem genleri hem de çevreyi birlikte işaret eden eksik ikiz konkordansıyla kanıtlanmaktadır.
Tarihçe
Multifaktöriyel çerçeve, Fisher'ın poligenik sentezinden olgunlaşmış ve Falconer'ın yirminci yüzyıl ortalarındaki yatkınlık-eşik (liability-threshold) modeli aracılığıyla ayrık hastalıklara genişletilmiştir; bu model, kantitatif genetikçilerin ya hep ya hiç bozukluklarını aynı sürekli mantığı kullanarak analiz etmelerine olanak tanımıştır. Genomik çağ daha sonra katkıda bulunan birçok yaygın varyantı tanımlamış ve multifaktöriyel hastalık riskinin ne kadarının genetik tarafından açıklanabileceğine dair uzun süredir devam eden soruları yeniden çerçevelemiştir.
Tartışmalar
- Tanımlanan yaygın varyantlar, multifaktöriyel hastalık riskini ne kadar iyi yakalamaktadır?
- Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) birçok küçük etkili varyant bulmuştur, ancak çoğu multifaktöriyel hastalık için bunlar, tahmini kalıtılabilirliğin sınırlı bir kısmını açıklamaktadır; bu durum, ek yaygın varyantların, nadir varyantların, etkileşimlerin ve çevrenin göreceli rollerini açık bırakmaktadır.
Öne çıkan isimler
- Douglas Falconer
- Ronald A. Fisher
- Newton Morton
- Peter Visscher
İlgili konular
Temel eserler
- falconer-mackay-1996
- visscher-2008
- manolio-2009
Sıkça sorulan sorular
- Yatkınlık-eşik (liability-threshold) modeli neyi açıklamaktadır?
- Var veya yok olan bir bozukluğun, birçok küçük genetik ve çevresel katkıdan nasıl kaynaklanabileceğini açıklamaktadır: bunlar sürekli bir yatkınlık (liability) oluşturmakta ve durum, yalnızca bir bireyin yatkınlığı bir eşiği aştığında ortaya çıkmaktadır.
- Aile öyküsü, multifaktöriyel bir hastalığı garanti etmeksizin riski neden artırmaktadır?
- Akrabalar, yatkınlığı oluşturan genetik ve çevresel etkilerin bir kısmını paylaşmaktadır, bu nedenle risk artmaktadır, ancak hiçbir tek faktör belirleyici olmadığından, hastalığın tekrarlaması kesin değildir.