Kantitatif Özellikler ve Karmaşık Kalıtım
Kantitatif özellikler ve karmaşık kalıtım, boy, kan basıncı, vücut kütlesi ve yaygın hastalıklara yatkınlık gibi birçok insan özelliğinin, basit bir Mendel kalıtım paterni gösteren tek bir gen tarafından değil, birçok genin çevresel etkilerle birlikteki birleşik eylemiyle nasıl şekillendiğini açıklamaktadır. Bu alan, klasik Mendel genetiği ile modern istatistiksel ve popülasyon genomiklerini bir araya getirmekte, sürekli varyasyonun nasıl ortaya çıktığını ve genetik temelinin nasıl tahmin edildiğini açıklamaktadır.
Tanım
Karmaşık (kantitatif veya multifaktöriyel) kalıtım, genellikle küçük etkiye sahip birçok genetik lokustaki varyasyonun çevresel faktörlerle birlikte ortak katkısıyla belirlenen fenotipleri ifade etmekte, ayrık Mendel oranları yerine sürekli varyasyon veya hastalığa karşı dereceli bir yatkınlık üretmektedir.
Kapsam
Bu alan, sürekli dağılım gösteren (kantitatif) özellikleri, bunları açıklayan poligenik ve multifaktöriyel modelleri, kalıtım (heritability) kavramını ve tahminini, genler ve çevre arasındaki etkileşimi ve yaygın karmaşık hastalıkların genetik mimarisini kapsamaktadır. Bu konular, herhangi bir birey için klinik rehberlikten ziyade, tıbbi genetik içinde metodolojik ve kavramsal başlıklar olarak ele alınmaktadır.
Alt konular
Temel sorular
- Birçok lokustaki ayrık Mendel alelleri, sürekli, normal dağılımlı fenotipleri nasıl üretebilir?
- Kalıtım (heritability) neyi ölçer ve bir birey hakkında bize neyi söylemez?
- Genler ve çevre, karmaşık özellikleri ve hastalık riskini birlikte nasıl şekillendirir?
- Karmaşık özelliklerin kalıtımının (heritability) çoğu, tanımlanmış varyantlar tarafından neden henüz açıklanamamıştır?
Anahtar kavramlar
- Kantitatif (sürekli) özellik
- Poligenik kalıtım
- Multifaktöriyel kalıtım
- Yatkınlık-eşik modeli (liability-threshold model)
- Kalıtım (heritability)
- Gen-çevre etkileşimi
- Yaygın hastalıkların genetik mimarisi
- Kayıp kalıtım (missing heritability)
Temel kuramlar
- İnfinitesimal (poligenik) model
- Fisher, Mendel kalıtımını biyometristler tarafından incelenen sürekli varyasyonla uzlaştırmış, her biri küçük etkiye sahip çok sayıda Mendel lokusunun katkısal etkilerinin yaklaşık olarak normal bir fenotipik dağılım ve akrabalar arasındaki gözlemlenen korelasyonları ürettiğini göstermiştir.
- Omnigenik model
- Boyle, Li ve Pritchard, birçok karmaşık özellik için düzenleyici ağların o kadar birbirine bağlı olduğunu öne sürmüşlerdir ki, ilgili hücrelerde ifade edilen hemen hemen tüm genler özelliği etkileyebilir; bu durumda nispeten az sayıda 'çekirdek' gen ve 'çevresel' genlerden gelen büyük, yaygın bir katkı söz konusudur.
Mekanizmalar
Birçok lokusun her biri bir özelliğe küçük bir katkısal etki sağladığında, bu etkilerin çevresel varyasyonla birlikte toplamı, ayrık kategoriler yerine sürekli, genellikle yaklaşık olarak normal bir dağılım üretmektedir. Fisher, bu poligenik mekanizmanın her lokustaki Mendel ayrışmasıyla tamamen tutarlı olduğunu göstermiştir. Hastalık için, bir yatkınlık-eşik çerçevesi (liability-threshold framing), altta yatan sürekli bir risk dağılımı öne sürmekte ve yatkınlık bir eşiği aştığında hastalığın ortaya çıktığını belirtmektedir. Fenotipik varyansın genetik varyasyona atfedilebilir oranı kalıtım (heritability) ile özetlenmektedir, ancak bu, incelenen popülasyonun alel frekanslarına ve çevrelerine bağlı olan bir popülasyon parametresidir ve herhangi bir birey içindeki nedeni bölmez. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (genome-wide association studies), küçük etkiye sahip birçok yaygın varyantı tanımlamıştır, ancak çoğu özellik için bunlar, aile temelli kalıtım tahmininin yalnızca bir kısmını açıklamakta olup, bu boşluk 'kayıp kalıtım' (missing heritability) olarak adlandırılmaktadır.
Klinik önem
Karmaşık kalıtımı anlamak, genetiğin diyabet, koroner arter hastalığı ve birçok psikiyatrik durum gibi yaygın bozuklukları nasıl yorumladığını ve aile öyküsü ile ortaya çıkan poligenik skorların nasıl kavramsallaştırıldığını desteklemektedir. Burada, genetik kanıtları ve akıl yürütmeyi değerlendirmek için bir arka plan olarak sunulmakta olup, bireysel tanı, prognoz veya tedavi için bir temel olmaktan ziyade, riskin popülasyon düzeyinde nasıl incelendiğini açıklamaktadır.
Epidemiyoloji
Çoğu yaygın kronik hastalık ve çoğu normal anatomik ve fizyolojik varyasyon, Mendel kalıtımından ziyade karmaşık paternleri takip etmektedir; bu nedenle karmaşık kalıtım, popülasyon sağlığı genetiğinin merkezinde yer almaktadır. Akrabalarda tekrarlama riski, ikiz konkordansı ve ailelerdeki kümelenme, multifaktöriyel modelleri motive eden klasik gözlemlerdir.
Tarihçe
Bu alan, yirminci yüzyılın başlarında Mendelizm'in sürekli varyasyonun biyometrik çalışmasıyla uzlaştırılmasından doğmuştur. Fisher'ın 1918 tarihli makalesi matematiksel sentezi sağlamış, yüzyıl ortası kantitatif genetikçiler (quantitative geneticists) Falconer gibi isimler ise kalıtım (heritability) ve yatkınlık-eşik modelini (liability-threshold model) formüle etmiştir. 2000'li yılların başlarından itibaren genomik çağı, yoğun genotipleme ve genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (genome-wide association studies) getirmiş, hem kalıtım tahminini keskinleştirmiş hem de büyük bir kısmının açıklanamaz kaldığı gerçeğini ortaya koymuş ve omnigenik model gibi daha yeni mimari fikirleri teşvik etmiştir.
Tartışmalar
- Karmaşık özelliklerin 'kayıp kalıtımını' (missing heritability) ne açıklamaktadır?
- Aile çalışmaları birçok özellik için yüksek kalıtım (heritability) olduğunu ima etmektedir, ancak tanımlanan yaygın varyantlar bunun sadece bir kısmını açıklamaktadır; önerilen açıklamalar arasında çok küçük etkiye sahip birçok tespit edilmemiş varyant, nadir varyantlar, yapısal varyasyon, gen-gen ve gen-çevre etkileşimi ve aile temelli kalıtımın (heritability) aşırı tahmin edilmesi yer almaktadır.
Öne çıkan isimler
- Ronald A. Fisher
- Sewall Wright
- Douglas Falconer
- Peter Visscher
- Jonathan Pritchard
İlgili konular
Temel eserler
- fisher-1918
- visscher-2008
- manolio-2009
- boyle-2017
Sıkça sorulan sorular
- Karmaşık kalıtım, Mendel kalıtımından nasıl farklıdır?
- Mendel kalıtımı, tanınabilir ayrışma paternleri ve ayrık fenotipler üreten tek bir geni içerirken, karmaşık kalıtım, birçok genin çevresel faktörlerle birlikte hareket ederek, basit oranlar olmaksızın sürekli varyasyon veya dereceli hastalık riski üretmesini içermektedir.
- Yüksek kalıtım (heritability), bir özelliğin değiştirilemez olduğu anlamına mı gelir?
- Hayır. Kalıtım (heritability), belirli bir popülasyon ve çevredeki varyasyonun genetik farklılıkları takip eden payını tanımlamaktadır; bir bireydeki özelliği sabitlemez ve çevre değişirse değişebilir.