Karmaşık Hastalıkların Genetik Temeli
Karmaşık hastalıkların genetik temeli, tip 2 diyabet, koroner arter hastalığı ve birçok psikiyatrik ve otoimmün durum gibi yaygın rahatsızlıkların, çevresel ve yaşam tarzı faktörleriyle birlikte etki eden, çoğunlukla küçük etkili birçok genetik varyanttan nasıl kaynaklandığını ele almaktadır. Tek genli Mendelyen bozuklukların aksine, karmaşık hastalıklar tek bir nedensel mutasyon yerine kümülatif bir yatkınlığı yansıtmaktadır ve genetik mimarileri büyük ölçüde genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (genome-wide association studies) aracılığıyla haritalandırılmıştır.
Tanım
Karmaşık hastalıklara genetik yatkınlık, tek bir tam belirleyici mutasyon yerine, çevresel faktörlerle birlikte, her biri tipik olarak küçük etkili birçok genetik varyantın ortak eylemiyle ortaya çıkan yaygın bir rahatsızlığı geliştirme olasılığının artması olarak tanımlanmaktadır.
Kapsam
Bu madde, yaygın karmaşık hastalıkların genetik mimarisini, yaygın varyant ve nadir varyant hipotezlerini, genom çapında ilişkilendirme çalışmalarının neleri ortaya koyduğunu ve neleri ortaya koymadığını, eksik kalıtım (missing heritability) sorununu ve genetik yatkınlığın popülasyon düzeyinde nasıl kavramsallaştırıldığını kapsamaktadır. Bu bir referans ve eğitim konusudur, klinik bir rehberlik değildir.
Temel sorular
- Yaygın karmaşık hastalıkların altında yatan genetik mimari nedir — az sayıda büyük etki, çok sayıda küçük etki veya her ikisi birden mi?
- Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları ne gibi katkılar sağlamıştır ve sınırlılıkları nelerdir?
- Karmaşık hastalıkların kalıtımının büyük bir kısmı neden tanımlanan varyantlarla açıklanamamaktadır?
- Genetik yatkınlık, çevresel ve yaşam tarzı katkılarıyla ilişkili olarak nasıl anlaşılmalıdır?
Anahtar kavramlar
- Genetik yatkınlık
- Genetik mimari
- Küçük etkili yaygın varyant
- Nadir varyant hipotezi
- Genom çapında ilişkilendirme çalışması
- Eksik kalıtım
- Poligenik risk
Temel kuramlar
- Yaygın hastalık–yaygın varyant hipotezi
- Bu etkili öneri, yaygın hastalıklara yatkınlığın büyük ölçüde orta düzeyde etkili nispeten yaygın genetik varyantlardan kaynaklandığını savunmuştur; bu durum, birçok bu tür varyantı doğrulayan ancak önemli bir kalıtımı açıklanamaz bırakan genom çapında ilişkilendirme çalışmalarını teşvik etmiştir.
- Nadir varyant hipotezi
- Pritchard, karmaşık hastalıklara yatkınlığın önemli bir kısmının bunun yerine daha büyük bireysel etkiye sahip çok sayıda nadir varyanttan kaynaklanabileceğini öne sürmüştür; bu alternatif, karmaşık hastalık mimarisi üzerine süregelen tartışmayı şekillendirmektedir.
Mekanizmalar
Yaygın karmaşık hastalıklar genellikle tek bir nedensel lokusa sahip değildir; bunun yerine, yatkınlık, çevresel maruziyetler ve şans faktörleri tarafından modüle edilen, bireysel katkıları küçük olan birçok varyantta birikmektedir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, genomu etkilenen bireylerde etkilenmeyenlere göre daha sık görülen varyantlar açısından taramakta ve bu tür çok sayıda yaygın varyantı, genellikle protein kodlayan bölgelerden ziyade düzenleyici bölgelerde, bozulmuş gen-düzenleyici ağlara işaret ederek tanımlamaktadır. Tanımlanan yaygın varyantlar, ailelerden çıkarılan kalıtımın tipik olarak yalnızca bir kısmını açıkladığı için, nadir varyantlardan, yapısal varyasyonlardan, etkileşimlerden ve omnigenik görüşe göre etkilerin çok sayıda gene yayıldığı olasılığından kaynaklanan ek katkılara dikkat çekilmektedir.
Klinik önem
Bu konu, yaygın hastalıklara genetik yatkınlığın nasıl anlaşıldığını ve poligenik risk bilgisinin nasıl yorumlandığını temel almaktadır; genetik yatkınlığın olasılıksal olduğunu ve değiştirilebilir faktörlerle birlikte hareket ettiğini vurgulamaktadır. Popülasyon düzeyindeki genetik kanıtların değerlendirilmesini desteklemek amacıyla sunulmakta olup, bireysel tanı, prognoz veya tedavi için bir temel oluşturmamaktadır.
Epidemiyoloji
Karmaşık hastalıklar, çoğu popülasyonda kronik hastalık yükünün büyük çoğunluğunu oluşturmaktadır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, çeşitli durumlar için binlerce özellik ve hastalıkla ilişkili lokusu kataloglamıştır; ancak bugüne kadarki keşiflerin çoğu Avrupa kökenli popülasyonlarda yapılmıştır ki bu durum, geniş uygulanabilirlik açısından bilinen bir sınırlılıktır.
Tarihçe
Erken dönemdeki çerçeveleme, Pritchard'ın 2001'deki nadir varyant alternatifine karşı, yaygın hastalık–yaygın varyant hipotezi üzerine odaklanmıştır. 2000'li yılların ortalarından itibaren yoğun genotipleme ve ilk genom çapında ilişkilendirme çalışmalarının ortaya çıkışı, yaygın risk varyantlarının hızlı bir kataloğunu oluşturmuş, bu da 2009'da eksik kalıtımın tanınmasına ve bu tür çalışmaların hastalık biyolojisi hakkında neleri ortaya koyduğuna dair on yıllık bir metodolojik iyileştirme ve düşünme sürecine yol açmıştır.
Tartışmalar
- Karmaşık hastalık yatkınlığında yaygın varyantlar ve nadir varyantlar
- Küçük etkili yaygın varyantların mı yoksa daha fazla sayıda nadir varyantın mı karmaşık hastalıklara yatkınlıkta baskın olduğu, genom çapında ilişkilendirme çağından önce de tartışılmaktaydı; mevcut kanıtlar, nadir varyant katkılarına yer bırakırken, yaygın varyantlar için önemli bir rolü desteklemektedir.
- Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları aslında ne gibi sonuçlar vermiştir?
- İlişkilendirme çalışmalarının biyolojik içgörü, risk tahmini ve klinik çeviri açısından sağladığı verim hem övgüyle karşılanmış hem de eleştirilmiştir; bu eleştiriler arasında sınırlı atalara ait çeşitlilik ve mütevazı bireysel etki büyüklükleri hakkındaki endişeler de bulunmaktadır.
Öne çıkan isimler
- Jonathan Pritchard
- Teri Manolio
- Peter Visscher
- Eric Lander
İlgili konular
Temel eserler
- pritchard-2001
- manolio-2009
- visscher-2017
Sıkça sorulan sorular
- Karmaşık bir hastalığın genetik temeli, Mendelyen bir hastalıktan nasıl farklıdır?
- Mendelyen bir hastalık tipik olarak durumu büyük ölçüde belirleyen tek bir yüksek etkili mutasyondan kaynaklanırken, karmaşık bir hastalık çevresel faktörlerle birlikte etki eden birçok küçük etkili varyanttan kaynaklanmaktadır, bu nedenle hiçbir tek varyant belirleyici değildir.
- Eğer karmaşık bir hastalığın birçok ilişkili geni varsa, bu tamamen genetik olduğu anlamına mı gelir?
- Hayır. Genetik varyantlar yatkınlığa katkıda bulunmaktadır, ancak çevresel ve yaşam tarzı faktörleri de önemli bir rol oynamaktadır ve ilişkili varyantların çoğu bireysel olarak riski yalnızca hafifçe değiştirmektedir.