Hastalık Duyarlılığının Genetik Temeli
Hastalık duyarlılığının genetik temeli, kalıtsal varyasyonun bireyleri basit Mendel kalıtım modellerini takip etmeyen yaygın hastalıkları geliştirme olasılığını nasıl artırdığı veya azalttığı ile ilgilenmektedir. Koroner hastalık, tip 2 diyabet ve birçok kanser ile otoimmün bozukluklar gibi en yaygın durumların çoğu, çevresel ve yaşam tarzı maruziyetleri ile birlikte birçok genetik varyantın birleşik küçük etkilerinden kaynaklanan multifaktöriyel özelliktedir. Bu durum, hastalığın büyük ölçüde tek bir mutasyon tarafından belirlendiği tek gen bozukluklarından farklılık göstermektedir.
Tanım
Genetik hastalık duyarlılığı, multifaktöriyel hastalıklar için riskin kalıtsal bileşenidir; bu durumda, tek bir genin sonucu belirlemesi yerine, bireysel olarak küçük etkiye sahip birçok genetik varyant, çevresel maruziyetlerle birleşerek hastalığın gelişip gelişmeyeceğini ve ne zaman gelişeceğini etkilemektedir.
Kapsam
Bu konu, yaygın hastalıkların multifaktöriyel (poligenik) mimarisini, yaygın ve nadir varyantların rolünü, başlıca keşif aracı olarak genom çapında ilişkilendirme çalışmalarını, kalıtım ve eksik kalıtım kavramlarını ve toplu genetik duyarlılığı özetlemenin bir yolu olarak poligenik risk skorlarını kapsamaktadır. Bu bir metodolojik ve kavramsal referanstır; prediktif genetik test veya bireysel risk danışmanlığı için bir temel oluşturmamaktadır.
Temel sorular
- Yaygın hastalıklar neden Mendel kalıtımı yerine multifaktöriyel, poligenik bir mimari sergilemektedir?
- Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, hastalıkla ilişkili varyantları nasıl tanımlamaktadır ve ilişkilendirme sinyalleri mekanistik olarak ne anlama gelmektedir?
- 'Eksik kalıtım' nedir ve bunun için hangi açıklamalar öne sürülmüştür?
- Poligenik risk skorları birçok küçük etkiyi nasıl bir araya getirmektedir ve bunların sınırları nelerdir?
Anahtar kavramlar
- Multifaktöriyel (poligenik) kalıtım
- Yaygın varyant, yaygın hastalık hipotezi
- Genom çapında ilişkilendirme çalışması (GWAS)
- Kalıtım ve eksik kalıtım
- Poligenik risk skoru
- Gen-çevre etkileşimi
- Bağlantı dengesizliği (linkage disequilibrium)
- Etki büyüklüğü ve alel frekansı
Mekanizmalar
Yaygın hastalıklara duyarlılık, çoğu popülasyonda yaygın olan ve her biri riski yalnızca hafifçe değiştiren birçok genetik varyantın çevresel ve davranışsal faktörlerle birlikte ortak etkisini yansıtmaktadır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, hastalığa istatistiksel olarak bağlı olanları bulmak için birçok bireyde milyonlarca varyantı test etmekte, böylece genotiplenmiş belirteçlerin yakındaki nedensel varyantları işaretlemesini sağlamak için bağlantı dengesizliğinden (linkage disequilibrium) yararlanmaktadır. İlişkili varyantların toplam etkisi bir poligenik risk skoru olarak ifade edilebilmektedir. Sürekli gözlemlenen bir durum, tanımlanan varyantların aile çalışmalarından tahmin edilen kalıtımın yalnızca bir kısmını açıklamasıdır — bu 'eksik kalıtım' olarak adlandırılmaktadır — bu da nadir varyantlar, yapısal varyasyon, gen-çevre etkileşimi ve esasen tüm eksprese edilen genlerin düzenleyici ağlar aracılığıyla katkıda bulunduğu daha geniş 'omnigenik' modeller üzerine çalışmalara yol açmaktadır.
Klinik önem
Duyarlılık mimarisini anlamak, çoğu yaygın hastalığın neden basit kalıtım olmaksızın ailelerde kümelendiğini açıklamakta ve genetik-ilişkilendirme kanıtlarının patoloji ve epidemiyolojide nasıl yorumlandığına dair bilgi vermektedir. Bu madde kavramsal ve tanımlayıcı niteliktedir; burada tartışılan poligenik skorlar ve ilişkilendirme bulguları, bireysel tahmin, tarama veya klinik karar verme amacıyla sunulmamaktadır.
Epidemiyoloji
Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, çoğu yaygın hastalık için çok sayıda risk lokusu tanımlamıştır, ancak bireysel olarak bunlar küçük risk değişiklikleri sağlamaktadır. İkiz ve aile çalışmalarından elde edilen kalıtım tahminleri, yaygın hastalıklar için genellikle önemli düzeydedir ve bu kalıtım ile keşfedilen varyantlar tarafından açıklanan varyans arasındaki boşluk, aktif bir çalışma alanı olmaya devam etmektedir.
Tarihçe
Erken aday gen ve bağlantı yaklaşımlarının yaygın hastalıklar için sınırlı başarı elde etmesinden sonra, insan varyasyonunun kataloglanması (HapMap ve SNP haritaları), 2000'li yılların ortalarından itibaren genom çapında ilişkilendirme çalışmalarını mümkün kılmış ve bu çalışmalar hızla binlerce lokusu tanımlamıştır. Bunların aile temelli kalıtımın yalnızca bir kısmını açıkladığının fark edilmesi, 'eksik kalıtım' tartışmasını şekillendirmiş ve daha sonraki poligenik ve omnigenik modeller, yaygın hastalık mimarisini genom boyunca yüksek düzeyde dağılmış olarak yeniden kavramsallaştırmıştır.
Tartışmalar
- Yaygın hastalıkların 'eksik kalıtımını' ne açıklamaktadır?
- GWAS ile tanımlanan yaygın varyantlar, aile çalışmalarından tahmin edilen kalıtımın yalnızca bir kısmını açıklamaktadır; önerilen açıklamalar arasında tespit edilemeyen birçok küçük etkili varyant, daha büyük etkili nadir varyantlar, yapısal varyasyon, gen-çevre etkileşimi ve aşırı tahmin edilmiş kalıtım bulunmaktadır ve tek bir çözüm bulunmamaktadır.
- Yaygın hastalıklar poligenik midir yoksa etkili bir şekilde 'omnigenik' midir?
- İlişkili varyantların genomun çoğu yerine yayıldığına dair kanıtlar, ilgili bir hücre tipinde eksprese edilen neredeyse tüm genlerin düzenleyici ağlar aracılığıyla bir özelliğe katkıda bulunduğu önerisine yol açmış, poligenik modeli genişletmiş ve mekanizmanın ilişkilendirmeden nasıl çıkarıldığına dair çerçeveyi yeniden şekillendirmiştir.
Öne çıkan isimler
- Teri Manolio
- Peter Visscher
- Jonathan Pritchard
İlgili konular
Temel eserler
- manolio-2009-sus
- visscher-2017
- boyle-2017
Sıkça sorulan sorular
- Hastalık duyarlılığı genetik bir hastalıktan nasıl farklıdır?
- Tek gen bozukluğu gibi genetik bir hastalık büyük ölçüde belirli bir mutasyondan kaynaklanırken, hastalık duyarlılığı, çevrenin ve şansın da önemli roller oynadığı yaygın, multifaktöriyel bir hastalığın gelişme olasılığını yalnızca artıran veya azaltan kalıtsal varyasyonu ifade etmektedir.
- Genom çapında ilişkilendirme çalışması aslında ne bulmaktadır?
- Büyük popülasyonlarda, bir hastalığı olan kişilerde olmayanlara göre daha sık görülen genetik varyantları bulmakta, genomun riskle istatistiksel olarak bağlantılı bölgelerini işaretlemektedir; bu tür ilişkilendirmeler bir katılımı göstermekle birlikte, tek başına belirli bir varyantın hastalığa neden olduğunu kanıtlamamaktadır.