Hedef Dışı Etkiler ve Polifarmakoloji
Çok az ilaç molekülü yalnızca hedeflenen bağlanma noktasına bağlanmaktadır. Hedef dışı etkiler, bir bileşiğin tasarlanmış olduğu protein dışındaki diğer proteinlerle olan etkileşimleridir ve polifarmakoloji ise tek bir molekülün aynı anda birden fazla hedef üzerinde anlamlı bir şekilde etki edebileceği anlayışını ifade etmektedir. Bu tür bir çoklu bağlanma (promiscuity), bir dezavantaj (yan etkiler ve toksisite kaynağı) olabileceği gibi, kasıtlı olduğunda, tek bir hedefi etkilemekten daha iyi bir etki sağlayan çoklu hedef etkileşimine dayalı bir tedavi stratejisi de olabilmektedir.
Tanım
Hedef dışı etkiler, bir ilacın hedeflenen protein dışındaki diğer proteinlerle olan etkileşimleridir; polifarmakoloji ise bir molekülün birden fazla hedef üzerinde etki etme özelliğidir; bu durum, ya en aza indirilmesi gereken istenmeyen bir dezavantaj olarak ya da kasıtlı bir çoklu hedef tasarım stratejisi olarak ele alınmaktadır.
Kapsam
Bu madde, hedef dışı aktivitenin ne olduğunu, moleküllerin neden çoklu bağlanma eğiliminde olduğunu, istenmeyen etkileşimlerin nasıl tespit edildiğini ve açıklandığını, ve polifarmakolojinin hem bir risk hem de bir tasarım fırsatı olarak ikili görünümünü kapsamaktadır. Bu, dozaj veya tedavi önerileri içermeyen, referans-eğitim niteliğinde bir farmakoloji ve tıbbi kimya konusudur.
Temel sorular
- Bir bileşik hangi istenmeyen hedeflerle etkileşime girmektedir ve bunun sonuçları nelerdir?
- Birden fazla hedef üzerinde etki etmek ne zaman bir dezavantaj, ne zaman bir faydadır?
- Hedef dışı etkileşimler nasıl tespit edilmekte ve tahmin edilmektedir?
Anahtar kavramlar
- Hedef içi ve hedef dışı aktivite
- Seçicilik ve hedef çoklu bağlanması (promiscuity)
- Polifarmakoloji (kasıtlı ve kasıtsız)
- Ağ farmakolojisi
- Yan etki temelli hedef çıkarımı
- Seçicilik profillemesi / panel taraması
- Terapötik pencere
Mekanizmalar
Bir bileşiğin şekli ve fizyokimyasal özellikleri, özellikle yapısal özellikler paylaşan hedefler arasında, birden fazla protein üzerindeki bağlanma bölgelerine uyum sağlamasına olanak tanımaktadır. Seçiciliğin nadiren mutlak olmasının nedeni de budur. Bazı proteinlerle istenmeyen etkileşimler yan etkilere yol açabilmektedir, bu nedenle bir adayın hedef panelleri genelinde profillenmesi, olası dezavantajları erken aşamada belirlemek için kullanılmaktadır. Aynı fenomen avantaja dönüştürülebilmektedir: ağ farmakolojisinde, biyolojik bir ağın birden fazla düğümünü tek bir molekülle modüle etmek, tek bir hedefin maksimum inhibisyonundan daha güçlü bir etki yaratabilmektedir; bu da kasıtlı polifarmakolojinin temel gerekçelerinden biridir. Hedef dışı ilişkiler dolaylı yollarla da çıkarılabilmektedir — örneğin, benzer yan etki paternlerini paylaşan ilaçlar beklenmedik bir hedefi paylaşabilmektedir; bu mantık, klinik gözlemlerden hedef dışı etkileri belirlemek için kullanılmaktadır.
Klinik önem
Hedef dışı aktivite, ilaçların birincil etkilerinin ötesinde, bazı yan etkiler de dahil olmak üzere neden başka etkiler ürettiğini ve seçiciliğin neden önemli bir tasarım kaygısı olduğunu açıklamaya yardımcı olmaktadır. Polifarmakoloji ayrıca bazı ajanların neden birden fazla hedef aracılığıyla etki ettiğini de açıklamaktadır. Bu konu, etki mekanizması ve güvenlik profillemesinin anlaşılmasını desteklemektedir; açıklayıcı nitelikte olup, bireysel tanı veya tedavi kararları için bir temel oluşturmamaktadır.
Kanıt ve kılavuzlar
Bu, kılavuzlarla yönetilen klinik bir konu olmaktan ziyade, farmakoloji ve keşif bilimiyle ilgili bir konudur. Hopkins (2008) tarafından ortaya konan ağ farmakolojisi çerçevesinden, Campillos ve ark. (2008) tarafından geliştirilen yan etki benzerliğine dayalı hedef çıkarım yaklaşımından, Overington ve ark. (2006) tarafından yapılan hedef-peyzaj analizinden ve Leeson & Springthorpe (2007) tarafından sunulan özellik ve seçicilik bağlamından yararlanmaktadır.
Tarihçe
Erken dönem ilaç keşfi, tek bir hedef üzerinde etki eden tek bir molekülü hedeflemekteydi, ancak çoklu bağlanma ve çoklu hedef etki mekanizmalarına dair biriken kanıtlar bu görüşü yeniden şekillendirmiştir. 2000'li yılların sonlarına doğru, ağ farmakolojisi polifarmakolojiyi kasıtlı bir strateji olarak ifade etmiştir ve hesaplamalı ve yan etki temelli yöntemler, hedef dışı etkileşimleri yalnızca tesadüfi bulgular olmaktan çıkarıp sistematik olarak tespit edilebilir hale getirmiştir.
Tartışmalar
- Seçicilik her zaman bir hedef midir?
- Tek, yüksek seçiciliğe sahip bir ajanın geleneksel ideali, polifarmakoloji tarafından sorgulanmaktadır, çünkü polifarmakoloji, birden fazla hedefle etkileşimin avantajlı olabileceğini öne sürmektedir; seçicilik ile tasarlanmış çoklu bağlanma (promiscuity) arasındaki dengenin nasıl kurulacağı hala tartışılmaktadır.
Öne çıkan isimler
- Andrew Hopkins
- Peer Bork
- John Overington
İlgili konular
Temel eserler
- overington-2006
- hopkins-2008
- campillos-2008
Sıkça sorulan sorular
- Hedef dışı etkiler her zaman kötü müdür?
- Her zaman değil. İstenmeyen hedef dışı aktivite yan etkilere neden olabilmektedir, ancak birden fazla hedefi kasıtlı olarak etkilemek (polifarmakoloji) bazen faydalı bir tedavi stratejisi olabilmektedir.
- Hedef dışı etkiler nasıl keşfedilmektedir?
- Hedef panelleri genelinde seçicilik profillemesi, hesaplamalı tahmin ve dolaylı çıkarım yoluyla keşfedilmektedir. Örneğin, benzer yan etki paternlerine sahip ilaçlar beklenmedik bir hedefi paylaşabilmektedir.