Hedef Dışı Etkiler ve Polifarmakoloji
Çok az ilaç sadece hedeflenen bağlanma noktasına bağlanmaktadır. Hedef dışı etkiler, bir ilacın diğer proteinlerle etkileşiminden kaynaklanan farmakolojik sonuçlardır ve bunlar toksisite kaynakları olarak birer yükümlülük olabileceği gibi, kasıtlı olarak kullanıldığında birer avantaj da olabilmektedir. Polifarmakoloji, birden fazla hedefe aynı anda etki eden moleküllerin incelenmesi ve kasıtlı tasarımıdır; bu yaklaşım, ilaç etkisini izole kilit-anahtar çiftlerinden, bağlantılı bir etkileşim ağına dönüştürmektedir.
Tanım
Hedef dışı etkiler, bir ilacın hedeflenen moleküler hedefler dışındaki diğer hedeflere bağlanmasından kaynaklanan eylemleridir; polifarmakoloji ise, tek bir ilacın genel etkisini üretmek için kasıtlı veya tesadüfen birden fazla hedef üzerinde etki ettiği bir özellik — veya tasarım stratejisidir.
Kapsam
Bu konu, hedef dışı bağlanmanın kökenlerini, nasıl haritalandırıldığını ve tahmin edildiğini, yükümlülük ile fırsat arasındaki ayrımı ve ağ farmakolojisi (network pharmacology) ile ilaç yeniden konumlandırma (drug repositioning) dahil olmak üzere polifarmakolojinin kasıtlı stratejisini kapsamaktadır. Bu bir referans ve eğitim amaçlı bir giriştir; herhangi bir reçete veya tedavi tavsiyesi içermemektedir.
Temel sorular
- Çoğu ilaç neden birden fazla hedefe bağlanır?
- Hedef dışı etkileşimler nasıl tespit edilir, haritalandırılır ve tahmin edilir?
- Hedef dışı aktivite ne zaman bir güvenlik yükümlülüğü, ne zaman bir fırsat haline gelir?
- Ağ farmakolojisi (network pharmacology) nedir ve tek ilaç-tek hedef modelinden nasıl farklılaşır?
- Hedef dışı aktivite, ilaç yeniden konumlandırmayı (drug repositioning) nasıl mümkün kılar?
Anahtar kavramlar
- Hedef dışı bağlanma
- Hedef çoklu bağlanması (target promiscuity)
- Farmakolojik uzay
- Ağ farmakolojisi (network pharmacology)
- Çoklu hedefli (çoklu ligandlı) ilaçlar
- Yan etki hedef tahmini
- İlaç yeniden konumlandırma / yeniden amaçlandırma (drug repositioning / repurposing)
Mekanizmalar
Hedef dışı bağlanma, ilişkisiz proteinler üzerindeki bağlanma bölgelerinin aynı molekülü barındırabilecek kadar benzer şekil ve kimyasal özelliklere sahip olabilmesi nedeniyle meydana gelmektedir; bu nedenle bir ilacın aktivitesi tek bir hedefle sınırlı kalmak yerine 'farmakolojik uzay'ın bir bölgesine yayılmaktadır (Paolini et al., 2006). Hesaplamalı ve kimyasal-biyoloji yöntemleri, bir ilacın hangi ikincil hedefleri etkileme olasılığını taşıdığını tahmin edebilmekte ve geniş ölçekli testler, tahmin edilen hedef dışı etkileşimlerin sıklıkla gözlemlenen yan etkilerle örtüştüğünü doğrulamıştır (Lounkine et al., 2012). Ağ farmakolojisi (network pharmacology) yaklaşımı, ilaçları ve hedefleri, bir bozulmanın ağ boyunca yayıldığı birbirine bağlı bir sistem olarak ele almaktadır; bu durum hem hedef dışı toksisiteyi açıklamakta hem de çoklu hedefli ajanların kasıtlı tasarımını teşvik etmektedir (Hopkins, 2008). Aynı çoklu bağlanma (promiscuity) özelliği, mevcut bir ilacın ikincil aktivitesinin yeni bir endikasyona dönüştürüldüğü ilaç yeniden konumlandırmanın (drug repositioning) temelini oluşturmaktadır (Ashburn & Thor, 2004).
Klinik önem
Hedef dışı aktivite, bir ilacın hem olumsuz hem de faydalı beklenmedik etkilerinin nasıl anlaşıldığının bir parçasıdır ve polifarmakoloji ile yeniden konumlandırma kavramları, daha geniş farmakolojik literatürün ilaç etkisi hakkında nasıl akıl yürüttüğünü bilgilendirmektedir. Bu giriş tanımlayıcı nitelikte olup, bireysel tanı veya tedavi kararları için bir temel oluşturmamaktadır.
Kanıt ve kılavuzlar
İlaç-hedef etkileşimlerinin ölçeği, hedef sayımı anketleri (Overington et al., 2006) ve farmakolojik uzayın kemogenomik haritalaması (Paolini et al., 2006) ile nicelendirilmiştir; sistematik tahmin ve test çalışmaları (Lounkine et al., 2012) ise hedef dışı tahminlerin gerçek yan etkileri takip ettiğine dair deneysel kanıtlar sunmaktadır. Bunlar, klinik uygulama kılavuzlarından ziyade tanımlayıcı araştırma sentezleri ve birincil çalışmalardır.
Tarihçe
Tek ilaç-tek hedef ideali, yirminci yüzyıl ilaç keşfine hakim olmuştur; ancak çoklu bağlanmaya (promiscuous binding) dair artan kanıtlar ve genomik çağın bir bileşiği birçok hedefe karşı profilleme yeteneği, bu tabloyu değiştirmiştir. 'Farmakolojik uzay'ın haritalanması (Paolini et al., 2006) ve ağ farmakolojisinin (network pharmacology) formüle edilmesi (Hopkins, 2008), hedef dışı aktiviteyi bir sapmadan, ilaç etkisinin içsel bir özelliği olarak yeniden tanımlamıştır; ikincil aktivitelerin yeni endikasyonlara dönüştürülebileceği anlayışı ise ilaç yeniden konumlandırmayı (drug repositioning) (Ashburn & Thor, 2004) ayrı bir strateji olarak kabul ettirmiştir.
Tartışmalar
- Polifarmakoloji minimize edilmesi gereken bir sorun mudur, yoksa faydalanılması gereken bir strateji midir?
- Hedef dışı aktivite, toksisitenin önemli bir kaynağı olup, daha temiz ve seçici ilaçları desteklemektedir; ancak karmaşık hastalıklar için birden fazla hedef üzerinde etki etmek, tek hedefli bir ajandan daha iyi sonuç verebilmektedir. Bu nedenle, çoklu hedefli etkiyi bastırmak mı yoksa bu yönde tasarım yapmak mı gerektiği terapötik bağlama bağlıdır.
Öne çıkan isimler
- Andrew L. Hopkins
- Brian K. Shoichet
- John P. Overington
İlgili konular
Temel eserler
- hopkins-2008-poly
- paolini-2006-poly
- lounkine-2012
- ashburn-thor-2004
Sıkça sorulan sorular
- Hedef dışı etki, yan etki ile aynı mıdır?
- Birbirleriyle örtüşseler de aynı değildirler: hedef dışı etki, moleküler nedeni (hedeflenen hedef dışındaki bir proteine bağlanma) ile tanımlanırken, yan etki, hedef dışı bağlanmadan veya hedeflenen etkinin kendisinden kaynaklanabilecek istenmeyen herhangi bir klinik etkidir.
- Bir hastalığı tedavi eden aynı molekül, başka bir hastalık için nasıl yeniden amaçlandırılabilir?
- Çoğu ilaç birden fazla hedefe bağlandığı için, orijinal endikasyonda alakasız veya istenmeyen ikincil bir etkileşim, farklı bir durum için terapötik olarak faydalı olabilmektedir; bu da ilaç yeniden konumlandırmanın (drug repositioning) temelini oluşturmaktadır.