İleri Tıbbi Kimya Konuları
İleri tıbbi kimya konuları, bir kimyasal serinin hedefi üzerinde istenen aktiviteyi gösterdikten sonra ortaya çıkan sorunları ve bu kimyasal seriden gerçekten kullanılabilir bir ilaç haline gelebilecek bir molekül üretme çalışmalarını kapsamaktadır. Bu alan, öncü bileşik optimizasyonunun geliştirilebilirlik (developability) sorularını gruplandırmaktadır: bir bileşiğin nasıl emildiği ve vücuda verildiği, metabolizmada ne kadar süre hayatta kaldığı, proteom genelinde ne kadar seçici olduğu, aktivitesinin ön ilaçlar (prodrugs) aracılığıyla nasıl maskelenebildiği ve açığa çıkarılabildiği ve ortaya çıkan buluşun nasıl korunduğu gibi konuları içermektedir.
Tanım
İleri tıbbi kimya konuları, biyolojik olarak aktif bir bileşiği kabul edilebilir emilim, dağılım, metabolizma, seçicilik, uygulanabilirlik ve korunabilir yeniliğe sahip bir aday ilaca dönüştüren öncü bileşik optimizasyonu ve geliştirilebilirlik (developability) disiplinleri kümesidir.
Kapsam
Bu alan, okuyucuları birbiriyle bağlantılı beş konuya yönlendirmektedir: ön ilaç (prodrug) tasarımı ve aktivasyonu, ilaç formülasyonu ve uygulama yaklaşımları, metabolik stabilite ve optimizasyon, hedef dışı etkiler ve polifarmakoloji ile patent stratejisi ve fikri mülkiyet. Bu konular, tıbbi kimya ve farmasötik bilimler içinde referans-eğitim amaçlı konular olarak ele alınmaktadır; klinik bir rehberlik niteliği taşımamakta ve dozaj veya tedavi önerileri içermemektedir.
Alt konular
Temel sorular
- Bir bileşik potent hale geldikten sonra, ilaç olabilmesi için başka hangi özelliklerin optimize edilmesi gerekmektedir?
- Öncü bileşik optimizasyonu sırasında vücuda verilme, metabolizma ve seçicilik, potansiyel ile nasıl bir denge oluşturmaktadır?
- Ortaya çıkan moleküller ve yöntemler fikri mülkiyet olarak nasıl korunmaktadır?
Anahtar kavramlar
- Öncü bileşik optimizasyonu
- Geliştirilebilirlik (Developability) ve ilaç benzerliği (drug-likeness)
- Emilim, dağılım, metabolizma, atılım (ADME)
- Ön ilaç (Prodrug) ve biyoaktivasyon stratejisi
- Seçicilik ve hedef dışı sorumluluk (off-target liability)
- Başarısızlık (Attrition) ve Ar-Ge verimliliği
- Madde bileşimi ve yöntem patentleri
Mekanizmalar
Tıbbi kimya, aynı anda birçok özelliği optimize etmektedir. Potent bir bileşik, etki yerine emilip ulaştırılabilmesi, etki göstermesi için ilk geçiş ve sistemik metabolizmadan yeterince uzun süre sağ kalabilmesi ve ilgisiz proteinlerde aşırı aktivite göstermeden hedeflenen hedefiyle etkileşime girebilmesi için yinelemeli olarak modifiye edilmektedir. Fizikokimyasal sınırlamaların ilacın vücuda verilmesini engellediği durumlarda, bir ön ilaç (prodrug) sorunlu bir grubu in vivo olarak açığa çıkana kadar maskeleyebilmektedir. Süreç boyunca, yapılan seçimler birbiriyle etkileşime girmektedir: metabolik stabilite veya çözünürlüğün iyileştirilmesi, seçiciliği veya patentlenebilirliği değiştirebilmektedir. Tarihsel olarak, klinik başarısızlıkların (attrition) büyük bir kısmı zayıf farmakokinetik ve toksisiteye bağlanmaktadır; bu nedenle bu geliştirilebilirlik (developability) konuları modern ilaç keşfinin merkezine yerleşmiştir.
Klinik önem
Bu konular, benzer hedef potansiyeline sahip iki bileşiğin ilaç olarak neden büyük ölçüde farklılık gösterebileceğini açıklamaktadır ve ilaçların nasıl tasarlandığı ve karakterize edildiğinin değerlendirilmesinin temelini oluşturmaktadır. Bunlar, keşif ve geliştirme sürecini anlamak için referans materyal niteliğindedir ve bireysel tanı veya tedavi kararları için bir temel teşkil etmemektedir.
Kanıt ve kılavuzlar
Buradaki çerçeve, klinik uygulama kılavuzlarından ziyade tıbbi kimya ve ilaç keşfi derleme literatürüne dayanmaktadır. Başarısızlık (attrition) (Kola & Landis, 2004), Ar-Ge verimliliği (Paul et al., 2010) ve ilaç benzeri özellik kavramlarına (Leeson & Springthorpe, 2007) ilişkin analizler, geliştirilebilirlik (developability) optimizasyonunun neden vurgulandığını belgelemektedir; konu düzeyindeki girişler daha spesifik birincil ve derleme kaynaklarını atıf göstermektedir.
Tarihçe
Tıbbi kimya uzun süre potansiyeli artırmaya odaklanmış, ancak birçok adayın farmakokinetik, formülasyon veya güvenlik nedenleriyle geliştirme aşamasında başarısız olduğuna dair biriken kanıtlar, dikkatin geliştirilebilirliğe (developability) kaymasına neden olmuştur. 2000'li yıllara gelindiğinde, yüksek başarısızlık (attrition) oranları ve durgunlaşan verimlilik analizleri, öncü bileşik optimizasyonunu çok özellikli bir sorun olarak yeniden çerçevelemiş ve ADME optimizasyonu, ön ilaç (prodrug) tasarımı, seçicilik profillemesi ve fikri mülkiyet stratejisi gibi konular alanın standart parçaları haline gelmiştir.
Tartışmalar
- İlaç benzerliği (drug-likeness) kuralları kimyayı ne ölçüde kısıtlamalıdır?
- Özellik tabanlı kılavuzlar, zayıf geliştirilebilirliğe (developability) sahip moleküllerden kaçınmaya yardımcı olmaktadır, ancak eleştirmenler katı eşiklerin geçerli adayları dışlayabileceğini savunmaktadır; kural odaklı optimizasyon ile duruma göre değerlendirme arasındaki denge tartışılmaktadır.
Öne çıkan isimler
- Jarkko Rautio
- Paul Leeson
- Ismail Kola
- Steven Paul
İlgili konular
Temel eserler
- kola-2004
- leeson-2007
- paul-2010
Sıkça sorulan sorular
- Tıbbi kimyada bir konuyu ileri düzey yapan nedir?
- Bu konular, hedef potansiyelini elde etmenin ötesine geçerek, aktif bir bileşiğin kullanılabilir, savunulabilir bir ilaç haline gelip gelemeyeceğini belirleyen geliştirilebilirlik (developability) özelliklerini (vücuda verilme, metabolizma, seçicilik, korunabilirlik) ele almaktadır.
- Bu alan klinik bir rehberlik midir?
- Hayır. Bu, ilaçların nasıl keşfedildiği ve optimize edildiği hakkında referans-eğitim materyalidir ve dozaj veya tedavi önerileri içermemektedir.