İlaç Hedefi Belirleme
İlaç hedefi belirleme, rasyonel keşfin ilk aşamasıdır: modülasyonunun terapötik bir etki üretmesi beklenen biyolojik molekülün —çoğunlukla bir reseptör, enzim veya iyon kanalı gibi bir proteinin— seçilmesidir. Bu süreç, seçilen hedefin etkileşiminin hastalığı gerçekten değiştirdiğine dair kanıtları toplayan hedef validasyonu (doğrulaması) ile doğal olarak eşleşmektedir. Sonraki her adım bu seçime dayandığından, kötü seçilmiş veya zayıf doğrulanmış bir hedef, sonraki aşamalardaki başarısızlığın başlıca nedenlerinden biri olarak kabul edilmektedir.
Tanım
İlaç hedefi belirleme, modülasyonunun terapötik olarak faydalı olduğu varsayılan, genellikle bir protein olan biyolojik varlığın seçilmesi sürecidir; hedef validasyonu (doğrulaması) ise, bu varlığın modülasyonunun hastalığı amaçlandığı gibi etkilediğine dair kanıtların birikimidir.
Kapsam
Bu konu, bir molekülü güvenilir bir ilaç hedefi yapan unsurları, ilaçlanabilirlik (druggability) kavramını ve ilaçlanabilir genomu (druggable genome), bir hedefi belirleme ile doğrulama arasındaki ayrımı ve bir hedefi desteklemek için kullanılan kanıt kaynaklarını (genetik, biyokimyasal, farmakolojik) kapsamaktadır. Bu bir referans incelemesidir ve klinik veya reçeteleme rehberliği sağlamamaktadır.
Temel sorular
- Bir biyolojik molekülü makul ve ilaçlanabilir bir hedef yapan nedir?
- Bir hedefin hastalıkla olan bağlantısı nasıl kurulur ve doğrulanır?
- Mevcut ilaçlar aslında kaç farklı moleküler hedef üzerinde etki etmektedir?
- Tarama yatırımı yapılmadan önce bir hedefi en iyi hangi kanıtlar (genetik, kimyasal, fenotipik) desteklemektedir?
Anahtar kavramlar
- İlaçlanabilirlik (Druggability)
- İlaçlanabilir genom (Druggable genome)
- Hedef validasyonu (doğrulaması)
- Hedef olarak reseptörler, enzimler, iyon kanalları ve taşıyıcılar
- Genetik ve kimyasal validasyon (doğrulama)
- Hedef içi (on-target) ve hedef dışı (off-target) etkiler
Temel kuramlar
- İlaçlanabilir genom (Druggable genome)
- İnsan gen ürünlerinin yalnızca bir alt kümesi, ilaç benzeri küçük molekülleri faydalı afinite ile bağlayabilecek bağlanma bölgelerine sahiptir; bu 'ilaçlanabilir' alt kümenin ve hastalık modifiye edici genlerle olan örtüşmesinin tahmin edilmesi, hangi hedeflerin gerçekçi bir şekilde takip edilebilir olduğunu belirlemektedir.
Mekanizmalar
Hedefler birçok kaynaktan aday gösterilmektedir: hastalık biyolojisi, genetik ilişkiler, ekspresyon paternleri ve gözlemlenen farmakoloji. Aday bir hedef, ilaç benzeri bir molekülü barındırabilecek bir bağlanma cebine sahip olup olmadığı açısından ilaçlanabilirlik (druggability) ve hastalığa olan nedensel bağlantısı açısından değerlendirilmektedir. Validasyon (doğrulama), birleşen kanıtları bir araya getirmektedir: genetik pertürbasyon (gen susturma, gen baskılama), araç bileşikleriyle farmakolojik modülasyon ve hedefle etkileşimin hastalığa özgü bir çıktıyı değiştirdiğinin gösterilmesi. Onaylanmış ilaçların moleküler hedeflerinin analizleri, piyasaya sürülmüş farmakopenin nispeten az sayıda farklı hedef üzerinde etki gösterdiğini ortaya koymaktadır; bu durum hem yeni ilaçlanabilir hedefler arayışını teşvik etmekte hem de kaç tane hedef olduğu konusundaki beklentileri dengelemektedir.
Klinik önem
Hedef seçimi, nihayetinde bir ilacın amaçlanan etki mekanizmasını ve seçiciliğinin ve yan etki profilinin büyük bir kısmını belirlemektedir; bu nedenle hedef belirlemeyi anlamak, ilaç sınıflarının neden belirli şekillerde davrandığını açıklamaya yardımcı olmaktadır. Bu madde eğitsel nitelikte olup hedeflerin nasıl seçildiğini açıklamaktadır; tanı veya tedavi için bir rehberlik niteliği taşımamaktadır.
Kanıt ve kılavuzlar
Buradaki kanıtlar, klinik çalışmalardan ziyade metodolojik ve analitiktir. Temel referans noktaları, ilaçlanabilir genomun tahminleri ve onaylanmış ilaçların farklı moleküler hedeflerinin sayılarıdır; bunlar, doğrulanmış hedeflerin başarılı ilaçlara nasıl katkıda bulunduğuna dair retrospektif analizlerle birlikte ele alınmaktadır.
Tarihçe
Moleküler biyolojinin belirli proteinleri erişilebilir kılmasından önce, ilaçlar genellikle tanımlanmış bir hedef olmaksızın keşfedilmekteydi. İnsan genomunun dizilenmesi, kaç gen ürününün ilaçlanabileceğine dair resmi tahminleri tetiklemiştir ve Hopkins ve Groom'un 2002'deki ilaçlanabilir genom (druggable genome) kavramı, alana hedefleri önceliklendirmek için bir terminoloji sağlamıştır. Piyasaya sürülmüş ilaçların sonraki hedef sayıları, bu potansiyelin ne kadarının gerçekleştirildiğine dair anlayışı geliştirmiştir.
Tartışmalar
- Hedef validasyonu (doğrulaması) en iyi nasıl gerçekleştirilir?
- Genetik, kimyasal ve fenotipik kanıtların her birinin sınırlılıkları bulunmaktadır ve tek bir yöntemle doğrulanmış bir hedef, bir ilaçla modüle edildiğinde başarısız olabilmektedir; kaynak ayrılmadan önce gereken validasyon (doğrulama) kanıtlarının gücü ve kombinasyonu pratik bir değerlendirme konusu olmaya devam etmektedir.
Öne çıkan isimler
- Andrew Hopkins
- Colin Groom
- John Overington
İlgili konular
Temel eserler
- hopkins-groom-2002
- overington-2006
Sıkça sorulan sorular
- Hedef belirleme ile hedef validasyonu (doğrulaması) arasındaki fark nedir?
- Belirleme, üzerinde etki edilecek biyolojik molekülü seçmektir; validasyon (doğrulama) ise, o molekülü modüle etmenin hastalığı umulduğu gibi gerçekten değiştirdiğine dair kanıt toplamaktır.
- Bir hedefin 'ilaçlanabilir' olması ne anlama gelmektedir?
- İlaçlanabilir bir hedef, faydalı bir etki yaratmak için yeterli afinite ile ilaç benzeri bir molekülü bağlayabilecek bir bağlanma bölgesine sahiptir; bu anlamda hastalığa ilişkin tüm proteinler ilaçlanabilir değildir.