Terapötik Seçicilik ve Hedef Dışı Etkiler
Terapötik seçicilik, bir ilacın vücuttaki diğer hedefleri etkilemeden, amaçlanan moleküler hedefi üzerindeki etki derecesini tanımlamaktadır. Hedef dışı etkiler ise bunun tersidir: amaçlanan protein dışındaki proteinlerle etkileşimlerdir. Çok az ilaç tamamen seçici olduğundan, hedefe yönelik fayda ile hedef dışı etki arasındaki denge, farmakodinamiğin merkezi bir düzenleyici fikri olup, hem etkinliğin hem de zararın tekrar eden bir belirleyicisidir.
Tanım
Terapötik seçicilik, bir ilacın, amaçlanmayan hedefleri etkileyecek veya zarar verecek maruziyet seviyelerinin çok altında, amaçlanan farmakolojik etkisini üretme özelliğidir; hedef dışı etkiler ise bir ilacın, kullanıldığı hedef dışındaki moleküler hedeflere bağlanmasının farmakolojik sonuçlarıdır.
Kapsam
Bu alan, farmakolojide seçiciliğin nasıl kavramsallaştırıldığını ve nicel olarak belirlendiğini incelemektedir: etkili ve toksik maruziyetler arasındaki farkı ifade eden terapötik indeks ve güvenlik marjı; yakından ilişkili hedef izoformları arasındaki seçicilik; hedef dışı bağlanmanın geniş fenomeni ve kasıtlı polifarmakoloji; ve hedef dışı ile hedefe yönelik etkilerin yan etkilere ve advers reaksiyonlara nasıl dönüştüğüne dair mekanik yollar. Bu bir referans genel bakışıdır; ayrıntılı temel bilgiler alt başlıklarda yer almaktadır. Seçiciliği, klinik reçeteleme rehberliği olarak değil, bir farmakodinamik kavram olarak ele almaktadır.
Alt konular
Temel sorular
- Bir ilacın seçici olması ne anlama gelmektedir ve neye göre seçicidir?
- Bir ilacın faydalı ve zararlı etkileri arasındaki ayrım nicel olarak nasıl ifade edilmektedir?
- Çoğu ilaç neden bir dereceye kadar çoklu bağlanma göstererek birden fazla hedefe bağlanmaktadır?
- Hedef dışı aktivite ne zaman bir dezavantajdır ve çoklu hedefli etki ne zaman kasıtlı olarak kullanılabilir?
- Hedefe yönelik ve hedef dışı etkileşimler yan etkilere ve advers reaksiyonlara nasıl yol açmaktadır?
Anahtar kavramlar
- Seçicilik (hedefe yönelik vs. hedef dışı etki)
- Terapötik indeks ve güvenlik marjı
- Hedef izoform ayrımı
- Hedef dışı bağlanma ve çoklu bağlanma
- Polifarmakoloji ve ağ farmakolojisi
- Hedefe yönelik vs. hedef dışı advers etkiler
- Seçicilik-etkinlik-toksisite dengesi
Mekanizmalar
Seçicilik, bir ilaç ile amaçlanan hedefinin bağlanma bölgesi arasındaki, diğer proteinlere göre olan tamamlayıcılıktan kaynaklanmaktadır; ilişkili hedefler arasındaki bağlanma afinitesindeki küçük farklılıklar, dokuda ve tüm organizmada gözlemlenen seçiciliğe dönüşmektedir. Hiçbir ilaç sonsuz seçici değildir, bu nedenle yeterince yüksek maruziyette ikincil hedefler de etkileşime girmektedir; bu yüzden seçicilik her zaman bir konsantrasyon aralığına göreceli olmaktadır. Hedef dışı bağlanma, ilaçların ve hedeflerin izole çiftler yerine bağlı bir ağ oluşturduğu bir 'farmakolojik uzay' üzerine haritalanmaktadır (Paolini ve diğerleri, 2006), bu görüş ağ farmakolojisi (Hopkins, 2008) olarak resmileştirilmiştir. Aynı ağ perspektifi, hem istenmeyen hedef dışı toksisiteyi hem de çoklu hedefli ilaçların kasıtlı kullanımını açıklamaktadır.
Klinik önem
Bir ilacın seçiciliği, faydalarının ve zararlarının nasıl anlaşıldığını şekillendirmektedir: etkili ve toksik maruziyet arasındaki dar bir marj veya güçlü hedef dışı aktivite, klinisyenlerin ve düzenleyicilerin bir ilacın risk profilini değerlendirme biçiminin bir parçasıdır. Bu alan, bu kavramları referans ve kanıt değerlendirmesi için tanımlamaktadır; dozaj, izleme veya kişiselleştirilmiş tedavi tavsiyesi sağlamamaktadır.
Kanıt ve kılavuzlar
İlaç hedeflerinin sayısı ve bağlantısı defalarca haritalanmıştır: Overington ve diğerleri (2006), onaylanmış ilaçların moleküler hedef sayısını tahmin etmiş ve sonraki araştırmalar bunu daha da geliştirmiştir. Bu tanımlayıcı analizler, Rang ve Dale's Pharmacology gibi ders kitabı sentezleriyle birlikte, klinik uygulama kılavuzlarından ziyade bu alan için referans temelini oluşturmaktadır.
Tarihçe
Seçici ilaç fikri, Paul Ehrlich'in 'sihirli mermi' — sadece hastalığa neden olan hedefi vuran bir ajan — kavramına dayanmaktadır. Yirminci yüzyıl reseptör farmakolojisi, seçiciliğe bağlanma afinitesi ve doz-yanıt ilişkisi açısından nicel bir temel sağlamıştır. Genomik ve kemogenomik çağ ise seçiciliği, ilaç-hedef etkileşimleri ağındaki bir konum özelliği olarak yeniden çerçevelemiş, 'farmakolojik uzayın' büyük ölçekli haritalanması (Paolini ve diğerleri, 2006) ve ağ farmakolojisinin (Hopkins, 2008) açıklanmasıyla, çoklu bağlanmanın istisnadan ziyade kural olduğunu göstermiştir.
Tartışmalar
- Maksimal seçicilik her zaman arzu edilir mi?
- Klasik 'tek ilaç, tek hedef' ideali, bazı hastalıklar için kontrollü bir çoklu hedefli etkinin hassas seçicilikten daha etkili olduğunu savunan ağ farmakolojisi tarafından sorgulanmıştır; bu nedenle optimal seçicilik, tekdüze bir şekilde maksimize edilmek yerine hastalığa ve hedef biyolojisine bağlıdır.
Öne çıkan isimler
- Andrew L. Hopkins
- John P. Overington
- Paul Ehrlich
İlgili konular
Temel eserler
- paolini-2006
- hopkins-2008
- overington-2006
Sıkça sorulan sorular
- Seçicilik ve özgüllük arasındaki fark nedir?
- Genel farmakolojik kullanımda seçicilik, bir ilacın belirli bir maruziyet aralığında diğer hedeflere göre bir hedefe olan göreceli tercihini ifade ederken, özgüllük ise yalnızca tek bir hedef üzerinde etki etme gibi daha katı bir kavramdır; gerçek özgüllük nadir olduğu için, seçicilik daha kullanışlı, dereceli bir kavramdır.
- Hedef dışı etkiler her zaman zararlı mıdır?
- Hayır. Hedef dışı bağlanma istenmeyen toksisiteye neden olabilmekle birlikte, kasıtlı olarak da kullanılabilmektedir — aynı molekül, polifarmakolojinin ve mevcut ilaçlar için yeni kullanım alanları bulmanın temelini oluşturan, hastalığa ilişkin çeşitli hedefleri etkileyebilir.