Ön İlaç Tasarımı ve Aktivasyonu
Bir ön ilaç (prodrug), inaktif veya daha az aktif formda uygulanan ve uygulamadan sonra vücutta enzimatik veya kimyasal bir reaksiyonla aktif ilaca dönüştürülen bir bileşiktir. Ön ilaç tasarımı, zayıf çözünürlük, düşük geçirgenlik, hızlı metabolizma, hoş olmayan tat veya seçicilik eksikliği gibi bir engeli aşmak için ana moleküle kasıtlı olarak biyolojik olarak geri dönüşümlü bir grup ekler ve ardından aktif formu gerektiği yerde ve zamanda serbest bırakmak için tanımlanmış bir aktivasyon adımına dayanır.
Tanım
Bir ön ilaç (prodrug), aktif bir ilacın kendisi inaktif veya daha az aktif olan ve ana molekülün sahip olmadığı bir dağıtım, stabilite veya seçicilik özelliğini iyileştirmek amacıyla in vivo olarak enzimatik veya kimyasal dönüşümle ana ilaca dönüştürülen biyolojik olarak geri dönüşümlü bir türevidir.
Kapsam
Bu madde, ön ilaçların gerekçesini, ele aldıkları engel türlerini, biyolojik olarak geri dönüşümlü bağlayıcıların kimyasını ve ana ilacı yeniden oluşturan aktivasyon mekanizmalarını (enzimatik ve kimyasal) kapsamaktadır. Ön ilaç tasarımını bir tıbbi kimya stratejisi olarak ele almakta olup, klinik veya dozaj rehberliği niteliğinde değil, referans-eğitim amaçlıdır.
Temel sorular
- Ön ilaç hangi geliştirilebilirlik engelini aşmayı amaçlamaktadır?
- Ana ilaç hangi enzimatik veya kimyasal mekanizma ile ve hangi bölgede salınmaktadır?
- Aktivasyon öngörülebilir mi ve salınan promoite kabul edilebilir mi?
Anahtar kavramlar
- Biyolojik olarak geri dönüşümlü türevlendirme
- Promoiety (maskeleyici grup)
- Taşıyıcıya bağlı ön ilaçlar ve biyoprecursor ön ilaçlar
- Enzimatik aktivasyon (örn. esterazlar, fosfatazlar)
- Kimyasal (pH veya hidroliz kaynaklı) aktivasyon
- Hedefli/bölgeye seçici aktivasyon
- Çözünürlük, geçirgenlik ve tat maskeleme
Mekanizmalar
Taşıyıcıya bağlı bir ön ilaçta (carrier-linked prodrug), bir promoite (promoiety) aktif moleküle, uygulama için yeterince stabil ancak in vivo olarak ana ilacı serbest bırakmak üzere parçalanan bir bağ aracılığıyla bağlanır; yaygın örnekler, sulu çözünürlüğü artırmak için esterazlar tarafından parçalanan esterler veya fosfatazlar tarafından uzaklaştırılan fosfat gruplarıdır. Bir biyoprecursor ön ilaçta (bioprecursor prodrug) ise, molekülün kendisi ayrılabilir bir taşıyıcı olmaksızın metabolik olarak (örneğin oksidasyon yoluyla) aktif türe dönüşür. Aktivasyon, genel olarak gerçekleşecek şekilde veya belirli bir bölgede veya dokuda zenginleşecek şekilde tasarlanabilir, bu da bir hedefleme ölçüsü sağlar. Bağlayıcının seçimi, salım hızını ve yerini belirler ve yan ürünü (serbest kalan promoite) tayin eder; bu yan ürünün kendisinin tolere edilebilir olması gerekmektedir. Piyasaya sürülen ilaçların yaklaşık onda biri ön ilaç olarak işlev görmekte olup, bu durum dağıtım sorunlarının ne sıklıkta bu yolla çözüldüğünü yansıtmaktadır (Rautio ve diğerleri, 2008).
Klinik önem
Ön ilaç stratejileri, bazı uygulanan ajanların aktive olana kadar neden farmakolojik olarak inert olduğunu ve davranışlarının dönüşümü gerçekleştiren enzimlere neden bağlı olduğunu açıklamaktadır. Bu konu, dağıtım ve maruziyetin nasıl tasarlandığını değerlendirmeye yardımcı olmaktadır; tasarım prensiplerini tanımlamakta olup, bireysel tanı veya tedavi kararları için bir temel oluşturmamaktadır.
Kanıt ve kılavuzlar
Ön ilaç tasarımına özgü klinik uygulama kılavuzları bulunmamaktadır; konu, başlıca Rautio ve diğerleri (2008) ile Rautio ve diğerleri (2018) tarafından yapılan sonraki sentez ve Huttunen ve diğerleri (2011) tarafından şans eseri keşiften rasyonel tasarıma geçişi izleyen tıbbi kimya derleme ve farmakoloji literatürüne dayanmaktadır.
Tarihçe
Birçok erken dönem ön ilaç, bir bileşiğin vücutta aktive olduğunun ortaya çıkmasıyla ancak geriye dönük olarak tanınmıştır. Zamanla bu kavram, kasıtlı bir tasarım taktiği olarak resmileştirilmiştir: tıbbi kimyacılar, belirli dağıtım veya stabilite sorunlarını çözmek için tanımlanmış biyolojik olarak geri dönüşümlü gruplar eklemeye başlamış ve 2000'li yıllardan itibaren yapılan derlemeler, ön ilaç tasarımını şansa bağlı bir durumdan ziyade rasyonel, mekanizma tabanlı bir disiplin olarak pekiştirmiştir.
Tartışmalar
- İn vivo aktivasyon ne kadar öngörülebilirdir?
- Aktivasyon, bireyler ve dokular arasında değişen enzim ekspresyonuna ve fizyolojiye bağlıdır, bu nedenle temel bir tartışma, tasarlanmış bir ön ilacın ana ilacı hedeflenen hızda ve bölgede ne kadar güvenilir bir şekilde serbest bıraktığı üzerinedir.
Öne çıkan isimler
- Jarkko Rautio
- Kristiina Huttunen
- Nicholas Meanwell
İlgili konular
Temel eserler
- rautio-2008
- huttunen-2011
- rautio-2018
Sıkça sorulan sorular
- Bir kimyager neden bir ilacı bilerek inaktif hale getirir?
- Zayıf çözünürlük veya hızlı metabolizma gibi dağıtımı veya stabiliteyi engelleyen bir özelliği maskelemek ve ardından aktif ilacı gerektiği yerde serbest bırakmak için tanımlanmış bir in vivo reaksiyona güvenmek amacıyla.
- Taşıyıcıya bağlı bir ön ilaç ile bir biyoprecursor arasındaki fark nedir?
- Taşıyıcıya bağlı bir ön ilaç, ilacı serbest bırakmak için parçalanan ayrılabilir bir maskeleme grubuna (promoiety) sahipken, bir biyoprecursor, ayrılabilir bir taşıyıcı olmaksızın metabolik olarak aktif türe dönüşen molekülün kendisidir.