Hedef Seçiciliği ve İzofrom Ayırt Ediciliği
Birçok ilaç hedefi, yapısal olarak küçük farklılıklar gösteren ancak fizyolojik rolleri genellikle farklı olan, yakın ilişkili izoformlar, alt tipler veya izozimler (örneğin bir reseptörün alt tipleri veya bir enzimin izoformları) aileleri olarak bulunmaktadır. Hedef seçiciliği, bir ilacın hedeflenen hedefine, ilişkili hedeflere göre gösterdiği tercihtir; izoform ayırt ediciliği ise aynı ailenin üyeleri arasında daha ince taneli bir ayrım yapabilme yeteneğidir ve bu, istenen bir etki ile istenmeyen bir etki arasındaki farkı yaratabilmektedir.
Tanım
İzofrom ayırt ediciliği, bir ilacın yakın ilişkili bir hedef ailesinin (bir reseptör alt tipi, enzim izoformu veya izozim) bir üyesine, diğerlerine tercihli olarak bağlanma ve modüle etme derecesidir; bu durum, aile üyeleri arasındaki bağlanma bölgesi yapısındaki farklılıklar tarafından belirlenmektedir.
Kapsam
Bu konu, ilaçların reseptör alt tipleri, enzim izoformları ve yakın ilişkili protein hedefleri arasında nasıl ayrım yaptığını, bu ayrımın yapısal temelini ve siklooksijenaz-2 seçiciliği ile kinaz inhibitörü seçiciliği gibi örnek uygulamaları kapsamaktadır. Bu bir referans ve eğitim amaçlı giriştir; reçete veya tedavi tavsiyesi sağlamamaktadır.
Temel sorular
- Neden bu kadar çok ilaç hedefi, ilişkili alt tip veya izoform aileleri olarak bulunmaktadır?
- Hangi yapısal özellikler bir ilacın bir izoformu diğerinden ayırt etmesini sağlamaktadır?
- İzofrom seçiciliği nasıl ölçülmekte ve rapor edilmektedir?
- Seçici ve seçici olmayan örnekler, ayırt ediciliğin faydaları ve sınırları hakkında ne öğretebilmektedir?
Anahtar kavramlar
- Reseptör alt tipi
- Enzim izoformu / izozim
- Bağlanma bölgesi tamamlayıcılığı
- Seçicilik oranı / kat seçicilik
- Siklooksijenaz-1'e karşı siklooksijenaz-2 seçiciliği
- Kinaz inhibitörü seçicilik profillemesi
- Alt tipe seçici ligand
Mekanizmalar
İzofrom ayırt ediciliği, bir hedef ailesinin üyelerinin, homolog olmalarına rağmen, bağlanma ceplerini çevreleyen veya yakınındaki kalıntılarda farklılık göstermesi nedeniyle ortaya çıkmaktadır; şekli ve kimyası bu farklılıkları kullanan bir ilaç, bir izoforma diğerinden daha yüksek afinite ile bağlanacaktır. Seçicilik, izoformlar arasındaki bağlanma afiniteleri veya inhibitör potansiyellerinin bir oranı olarak nicel olarak ifade edilmektedir. İyi incelenmiş iki örnek, COX-1'e göre COX-2'yi tercihli olarak inhibe eden ajanların anti-inflamatuar etkiyi gastrik etkilerden ayırmak için geliştirildiği siklooksijenaz enzimleri (FitzGerald & Patrono, 2001) ve büyük ölçekli profillemenin inhibitörlerin aktivitesini kinaz ailesi genelinde ne kadar geniş veya dar bir şekilde dağıttığını nicel olarak belirlediği protein kinazlardır (Karaman et al., 2008). G proteinine bağlı reseptörler gibi fizyolojik olarak önemli birçok hedef, çok sayıda alt tip içermektedir, bu nedenle alt tipe seçici ligandlar, tıbbi kimyanın önemli bir hedefidir (Sriram & Insel, 2018).
Klinik önem
Bir ilacın izoformlar arasında ayrım yapıp yapmadığı, olası etki ve yan etki paterninin nasıl anlaşıldığının bir parçasıdır — örneğin COX-2'yi tercih eden ajanların arkasındaki mantık gibi. Bu giriş, referans ve kanıt değerlendirmesi için bu mekanizmaları tanımlamaktadır ve bireysel tedavi kararları için bir temel oluşturmamaktadır.
Kanıt ve kılavuzlar
Karaman ve diğerleri (2008) tarafından kinaz inhibitörleri için örneklendirilen nicel seçicilik profillemesi ve G proteinine bağlı reseptörler üzerine Sriram ve Insel (2018) gibi hedef aile araştırmaları, tanımlayıcı kanıt tabanını sağlamaktadır; Rang ve Dale's Pharmacology gibi standart farmakoloji metinleri, reseptör alt tipi ve izozim kavramlarını sentezlemektedir. Bunlar klinik kılavuzlardan ziyade tanımlayıcı ve eğitim amaçlıdır.
Tarihçe
Reseptörlerin ve enzimlerin alt tip ve izoform aileleri olarak var olduğu anlayışı, yirminci yüzyıl reseptör sınıflandırması ve daha sonra, klasik farmakolojinin işlevsel olarak çıkardığı alt tiplerin genetik temelini ortaya koyan moleküler klonlama yoluyla gelişmiştir. Siklooksijenaz hikayesi — ikinci bir izoform olan COX-2'nin keşfi ve ona tercihli ajanların kasıtlı tasarımı — izoform ayırt ediciliğinin vaadi ve sınırları konusunda dönüm noktası niteliğinde bir vaka çalışması haline gelmiştir ve yüksek verimli seçicilik profillemesi daha sonra bir ilacın hedef spektrumunun genişliğini doğrudan ölçülebilir hale getirmiştir.
Tartışmalar
- İzofrom seçiciliği, daha temiz bir klinik profile güvenilir bir şekilde dönüşmekte midir?
- COX-2 deneyimi, bir izoforma yönelik seçiciliğin bir ilacın zararlarını ortadan kaldırmasa da değiştirebileceğini ve moleküler düzeyde bir etkiyi diğerinden ayırmanın, tüm organizma düzeyindeki fayda ve risk dengesinde basit bir iyileşmeyi garanti etmediğini göstermiştir; bu nedenle izoform seçiciliğinin ne kadar ileri götürülmesi gerektiği, vaka bazında bir yargı olmaya devam etmektedir.
Öne çıkan isimler
- Garret A. FitzGerald
- Carlo Patrono
İlgili konular
Temel eserler
- karaman-2008
- fitzgerald-patrono-2001
- sriram-2018
Sıkça sorulan sorular
- Hedef seçiciliği ile izoform ayırt ediciliği arasındaki fark nedir?
- Hedef seçiciliği, bir ilacın hedeflenen hedefine, ilişkisiz hedeflere göre daha geniş bir tercihidir; izoform ayırt ediciliği ise yakın ilişkili bir hedef ailesinin bir üyesini, neredeyse aynı olan akrabalarına tercih etme yeteneğinin daha ince bir düzeyidir.
- İzoformlar arasında seçim yapmak neden zordur?
- İzoformlar yapılarının çoğunu paylaşmaktadır, bu nedenle bağlanma bölgeleri sadece az sayıda kalıntıda farklılık göstermektedir; bir ilacın bu ince farklılıkları kullanması gerekmektedir, bu da kimyasal olarak zorlayıcıdır ve genellikle sadece kısmen başarılabilmektedir.