Terapötik Seçicilik ve Toksisite
Terapötik seçicilik, bir ilacın hedeflenen hedef veya dokuya diğerlerine kıyasla gösterdiği tercihtir ve faydalı bir etkiyi toksisiteden ayıran temel özelliktir. İstenen etkiyi oluşturan doz ile zarara yol açan doz arasındaki ilişki, terapötik indeks ve terapötik pencere ile ifade edilmektedir; bunlar bir ilacın sağladığı güvenlik marjının nicel göstergeleridir.
Tanım
Terapötik seçicilik, bir ilacın hedeflenen hedef veya doku üzerinde diğerlerine kıyasla etki etme derecesidir ve terapötik indeks, toksisiteye neden olan doz ile istenen terapötik etkiyi oluşturan doz arasındaki nicel orandır; bu oran, bir ilacın güvenlik marjını gösterir.
Kapsam
Bu konu, bir ilacın etki mekanizmasını güvenlik marjıyla ilişkilendiren kavramları ele almaktadır: hedef ve doku seçiciliği, hedef dışı aktivite, terapötik indeks (toksik dozun etkili doza oranı) ve terapötik pencere, doza bağımlı toksisiteye karşı mekanizma ile ilişkili toksisite ve etkinlik ile zarar arasındaki farkı genişletmek için kullanılan tıbbi kimya stratejileri. Bu, mekanistik, referans niteliğinde bir giriştir ve bireyler için güvenlik, dozaj veya tedavi tavsiyesi sağlamamaktadır.
Temel sorular
- Bir ilacı, hedeflenen hedefi için hedef dışı hedeflere göre seçici kılan nedir?
- Fayda ve zarar arasındaki marj, terapötik indeks tarafından nasıl nicelendirilmektedir?
- Terapötik pencere nedir ve dar bir pencere neden önemlidir?
- Hedef dışı bağlanma, doza bağlı toksisiteyi nasıl oluşturur?
- Hangi kimya stratejileri seçiciliği artırır ve güvenlik marjını genişletir?
Anahtar kavramlar
- Hedef ve doku seçiciliği
- Hedef dışı aktivite
- Terapötik indeks (TD50/ED50)
- Terapötik pencere
- Hedef üzerinde (mekanizma tabanlı) toksisiteye karşı hedef dışı toksisite
- Tıbbi kimyada seçicilik optimizasyonu
- Güvenlik marjı
Temel kuramlar
- Terapötik indeks ve pencere
- Bir ilacın güvenlik marjı, toksik doz (örn. TD50) ile etkili doz (örn. ED50) arasındaki oran olarak ifade edilmektedir; daha büyük bir oran ve daha geniş bir terapötik pencere, etkili ve zararlı doz aralıklarının iyi ayrılmış olduğu anlamına gelmektedir.
Mekanizmalar
Seçicilik, bir ilacın hedeflenen hedefine, yapısal olarak ilişkili hedef dışı (off-target) hedeflerden çok daha yüksek afinite ile bağlanması veya hedeflenen dokuya tercihen ulaşması durumunda ortaya çıkmaktadır. Toksisite, istenmeyen dokularda veya aşırı maruziyette ilacın kendi mekanizmasının abartılı bir etkisi olarak hedef üzerinde (on-target) olabileceği gibi, istenmeyen proteinlere bağlanmanın zararlı etkilere yol açtığı hedef dışı (off-target) da olabilir. Terapötik indeks, ortaya çıkan güvenlik marjını toksik dozun etkili doza oranı olarak nicelendirmektedir ve terapötik pencere, kabul edilemez bir zarar olmaksızın fayda elde edilen maruziyet aralığıdır; dar bir pencere, ikisi arasında az yer bırakmaktadır. Çoğu ilaç sınırlı sayıda hedef ailesi aracılığıyla etki gösterdiğinden, ilişkili hedef dışı hedefler yan etkilerin tekrarlayan bir kaynağıdır ve tıbbi kimyacılar, hedef ile akrabaları arasındaki yapısal farklılıkları kullanarak seçiciliği artırmaktadır. Leeson ve Springthorpe, fiziko-kimyasal 'ilaç benzeri' özelliklerin çoklu bağlanmayı (promiscuity) ve dolayısıyla bir kimyasal seride elde edilebilir seçicilik ve güvenliği nasıl etkilediğini göstermektedir.
Klinik önem
Seçicilik ve terapötik indeks, bazı ilaçların neden daha hoşgörülü olduğunu, bazılarının ise dikkatli kullanım gerektirdiğini çerçevelendirmekte ve ilaçlar değerlendirilirken fayda ile zarar arasındaki dengenin mekanistik düzeyde nasıl sağlandığını açıklamaktadır. Bu giriş tanımlayıcı ve eğitsel niteliktedir; güvenlik eşikleri, dozaj veya kişiselleştirilmiş tedavi rehberliği için bir kaynak değildir.
Kanıt ve kılavuzlar
Terapötik indeks ve pencere, temel referanslarda açıklanan standart farmakoloji ve düzenleyici kavramlardır; seçicilik değerlendirmesi, geniş hedef dışı profilleme ve tıbbi kimyada belirlenen fiziko-kimyasal 'ilaç benzerliği' ilkelerinden yararlanmaktadır.
Tarihçe
Paul Ehrlich'in 'sihirli mermi' (patojeni vururken konağı koruyan bir ajan) fikri, terapötik seçiciliğin tarihsel kökenidir ve terapötik indeks bu fikri ölçülebilir bir oran olarak resmileştirmiştir. Moleküler hedef aileleri kataloglandıkça ve büyük ölçekli hedef dışı profilleme mümkün hale geldikçe, seçicilik bir hedeften nicel bir tasarım hedefine dönüşmüş, fiziko-kimyasal 'ilaç benzerliği' kuralları güç, seçicilik ve güvenlik arasındaki dengeyi yönlendirmiştir.
Tartışmalar
- Yüksek hedef seçiciliği her zaman arzu edilir mi?
- Maksimal seçicilik, hedef dışı toksisiteyi azaltmaktadır, ancak bazı hastalıklar için birden fazla hedef üzerinde etki eden ilaçlar ('polifarmakoloji') daha etkili olabilmektedir; ne kadar seçiciliğin hedefleneceği evrensel bir kuraldan ziyade bağlama bağlı bir tasarım kararıdır.
Öne çıkan isimler
- Paul Ehrlich
- Paul Leeson
- John Overington
- Andrew Hopkins
İlgili konular
Temel eserler
- leeson-2007
- overington-2006
- neubig-2003
Sıkça sorulan sorular
- Terapötik indeks nedir?
- Terapötik indeks, toksisiteye neden olan doz ile istenen terapötik etkiyi oluşturan doz arasındaki orandır; daha büyük bir indeks, etkili ve zararlı doz aralıkları arasında daha geniş bir güvenlik marjını göstermektedir.
- Hedef üzerinde ve hedef dışı toksisite arasındaki fark nedir?
- Hedef üzerinde (mekanizma tabanlı) toksisite, ilacın hedeflenen etkisinin istenmeyen yer veya zamanda ortaya çıkmasından kaynaklanırken, hedef dışı toksisite ilacın istenmeyen proteinlere bağlanmasından kaynaklanmaktadır; seçiciliğin artırılması esas olarak hedef dışı toksisiteyi azaltmaktadır.