İlaç Eliminasyonu ve Klerensi
Eliminasyon, bir ilacın vücuttan geri dönüşümsüz olarak uzaklaştırılması işlemidir; bu işlem, değişmemiş ilacın atılımı (başlıca böbrekler aracılığıyla) ve metabolizma yoluyla gerçekleştirilmektedir. Klerens ise eliminasyonu nicelendiren parametredir: birim zamanda ilaçtan temizlenen plazma hacmini ifade etmekte ve belirli bir doz için ilacın toplam maruziyetini belirleyen tek parametre olarak kabul edilmektedir.
Tanım
Klerens, ilaç eliminasyon hızını plazma konsantrasyonuna bağlayan orantı sabitidir; işlevsel olarak, birim zamanda ilacın tamamen uzaklaştırıldığı plazma hacmini ifade etmekte olup, toplam vücut klerensi tüm elimine edici organların klerenslerinin toplamını oluşturmaktadır.
Kapsam
Bu konu, ilaçların vücuttan nasıl atıldığını — başlıca yollar olarak renal atılım ve hepatik metabolizma — ve eliminasyon kapasitesini özetleyen klerens parametresini ele almaktadır. Organ klerenslerinin toplanabilirliğini, hepatik klerensin fizyolojik modelini ve böbrek fonksiyonu tahmininin rolünü incelemektedir. Kavramsal ve eğitsel nitelikte olup, dozaj talimatları sunmamaktadır.
Temel sorular
- Belirli bir ilaç hangi yollarla — renal, hepatik ve diğer — elimine edilmektedir?
- Neden yarı ömür yerine klerens, kararlı durum maruziyetini kontrol eden parametredir?
- Organ kan akımı, intrinsik klerens ve protein bağlanması hepatik eliminasyonu nasıl şekillendirmektedir?
- Böbrek yoluyla elimine edilen ilaçlar hakkında muhakeme yapılırken böbrek fonksiyonu nasıl nicelendirilmektedir?
Anahtar kavramlar
- Toplam vücut (sistemik) klerensi
- Organ klerenslerinin toplanabilirliği
- Renal klerens (filtrasyon, sekresyon, geri emilim)
- Hepatik klerens ve ekstraksiyon oranı
- İntrinsik klerens
- Glomerüler filtrasyon hızı ve tahmini
- Enterohepatik resirkülasyon
- Akım sınırlı (flow-limited) ve kapasite sınırlı (capacity-limited) eliminasyon
Mekanizmalar
Klerens, vücudun bir ilacı elimine etme genel yeteneğini ifade etmekte ve belirli bir dozda toplam ilaç maruziyetini kontrol eden tek farmakokinetik parametre olarak kabul edilmektedir (Rowland, Benet & Graham, 1973; Toutain & Bousquet-Mélou, 2004). Farklı organlar ilacı paralel olarak elimine ettiğinden, toplam klerens renal, hepatik ve diğer organ klerenslerinin toplamıdır. Hepatik klerens, karaciğer kan akımına, hepatik enzimlerin intrinsik metabolik kapasitesine ve ilacın serbest (bağsız) fraksiyonuna bağlıdır; yüksek ekstraksiyonlu ilaçlar için kan akımı ile, düşük ekstraksiyonlu ilaçlar için ise enzim aktivitesi ile sınırlanmaktadır (Wilkinson & Shand, 1975). Renal eliminasyon, glomerüler filtrasyon, aktif tübüler sekresyon ve geri emilimi birleştirmektedir; bu nedenle, glomerüler filtrasyon hızının tahmini, böbrek yoluyla elimine edilen ilaçların karakterizasyonunda merkezi bir rol oynamaktadır (Levey et al., 2009). Bazı ilaçlar ve metabolitleri safra ile salgılanmakta, bağırsaktan geri emilmekte ve dolaşıma geri dönmektedir — enterohepatik resirkülasyon (enterohepatic recirculation) — bu durum, bunların vücutta kalış sürelerini uzatabilmektedir (Roberts et al., 2002).
Klinik önem
Klerens, idame dozlamayı ortalama kararlı durum konsantrasyonuna bağlayan parametredir; bozulmuş böbrek veya karaciğer fonksiyonu klerensi azaltmakta ve maruziyeti artırmaktadır. Bu bölüm, eliminasyonun belirleyicilerini açıklamakta ve bu tür bir muhakemenin anlaşılmasını sağlamaktadır; ilkeleri tanımlamakta olup, herhangi bir birey için doz ayarlaması yapma temeli oluşturmamaktadır.
Kanıt ve kılavuzlar
Validasyonu yapılmış kreatinin bazlı denklemler (Levey et al., 2009) kullanılarak glomerüler filtrasyon hızının tahmini, farmakokinetik muhakemede ve böbrek yetmezliğinde dozajlama konusundaki düzenleyici kılavuzlarda böbrek fonksiyonu değerlendirmesinin temelini oluşturmaktadır. Fizyolojik klerens modeli (Wilkinson & Shand, 1975) ve temel klerens kavramları (Rowland et al., 1973), klinik farmakokinetik referanslarında kodifiye edilmiştir.
Tarihçe
Klerens, 1970'lerin başında farmakokinetiğin merkezi düzenleyici parametresi olarak kabul edilmiştir (Rowland, Benet & Graham, 1973); hepatik klerensin kan akımına ve intrinsik aktiviteye fizyolojik bağımlılığı ise kısa bir süre sonra resmileştirilmiştir (Wilkinson & Shand, 1975). Renal tarafta ise, glomerüler filtrasyon hızı için ardışık tahmin denklemleri, CKD-EPI denklemi (Levey et al., 2009) ile doruk noktasına ulaşarak, renal eliminasyon kapasitesinin nasıl nicelendirildiğini hassaslaştırmıştır.
Öne çıkan isimler
- Malcolm Rowland
- Leslie Z. Benet
- Grant R. Wilkinson
- Andrew S. Levey
- Pierre-Louis Toutain
İlgili konular
Temel eserler
- rowland-1973
- wilkinson-shand-1975
- levey-2009
Sıkça sorulan sorular
- Neden ilaç maruziyetini yarı ömür değil de klerens kontrol etmektedir?
- Klerens, eliminasyon hızını plazma konsantrasyonuyla doğrudan ilişkilendirmektedir; bu nedenle, belirli bir dozlama hızı için ortalama kararlı durum konsantrasyonunu ve toplam maruziyeti belirlemektedir. Yarı ömür ise hem klerense hem de dağılım hacmine bağlı olan türetilmiş bir parametredir.
- İlaç eliminasyonunun başlıca yolları nelerdir?
- Başlıca yollar, değişmemiş ilacın renal atılımı ve hepatik metabolizmadır; bazı ilaçlar için safra atılımı ve diğer organlar da katkıda bulunmaktadır. Toplam vücut klerensi, tüm elimine edici organlar tarafından sağlanan klerenslerin toplamıdır.