Hepatik Metabolizma ve Eliminasyon
Karaciğer, ilaç metabolizmasının başlıca yeridir; ilaçları genellikle daha suda çözünür ve daha kolay atılabilir metabolitlere kimyasal olarak dönüştürmektedir. Hepatik metabolizma, biliyer atılımla birlikte, birçok ilacın eliminasyonunu sağlamaktadır ve karaciğerin bir ilacı temizleme hızı hepatik kan akışına, enzim aktivitesine ve protein bağlanmasına bağlıdır.
Tanım
Hepatik metabolizma, ilaçların enzimatik biyotransformasyonudur ve geleneksel olarak faz I (fonksiyonalizasyon) ve faz II (konjugasyon) reaksiyonlarına ayrılmaktadır; hepatik klerens ise karaciğer tarafından birim zamanda temizlenen kan hacmidir ve hepatik kan akışı, serbest fraksiyon ve intrinsik metabolik kapasite tarafından belirlenmektedir.
Kapsam
Bu konu, ilaç biyotransformasyonunun fazlarını, sitokrom P450 sistemini, hepatik klerensin belirleyicilerini, ekstraksiyon oranını ve karaciğerin ilaçları kandan nasıl uzaklaştırdığını açıklayan fizyolojik modelleri kapsamaktadır. Bu, bir referans ve eğitim amaçlı bir giriştir ve dozaj veya etkileşim yönetimi tavsiyesi içermemektedir.
Temel sorular
- Karaciğer, ilaçları kimyasal olarak atılabilir formlara nasıl dönüştürmektedir?
- Hangi enzim sistemleri ilaç biyotransformasyonunu gerçekleştirmektedir?
- Karaciğerin belirli bir ilacı ne kadar hızlı temizlediğini ne belirlemektedir?
- Akış sınırlı ve kapasite sınırlı ilaçlar, klerens davranışları açısından nasıl farklılık göstermektedir?
Anahtar kavramlar
- Faz I ve faz II biyotransformasyon
- Sitokrom P450 enzimleri
- Hepatik ekstraksiyon oranı
- İntrinsik klerens
- Akış sınırlı ve kapasite sınırlı eliminasyon
- İlk geçiş metabolizması
- Biliyer atılım ve enterohepatik geri dönüşüm
Temel kuramlar
- Hepatik klerensin iyi karıştırılmış (venöz denge) modeli
- Wilkinson ve Shand, hepatik klerensi hepatik kan akışı, serbest fraksiyon ve intrinsik klerensin bir fonksiyonu olarak ifade etmiş, akış sınırlı (yüksek ekstraksiyonlu) ilaçları kapasite sınırlı (düşük ekstraksiyonlu) ilaçlardan ayırmıştır.
- Hepatik eliminasyonun dispersiyon modeli
- Roberts ve Rowland, hepatik eliminasyonu, kanın karaciğerden geçiş sürelerinin dağılımını temsil eden bir dispersiyon modeli kullanarak tanımlamış, iyi karıştırılmış ve paralel tüp modellerine bir alternatif sunmuştur.
Mekanizmalar
İlaçlar başlıca faz I reaksiyonları (oksidasyon, redüksiyon, hidroliz) ile metabolize edilmekte olup, bu reaksiyonlar genellikle sitokrom P450 enzimleri tarafından katalize edilmektedir; ayrıca atılımı artırmak için polar gruplar ekleyen faz II konjugasyon reaksiyonları da bulunmaktadır. Ortaya çıkan metabolitler safra veya idrar yoluyla elimine edilmektedir. Hepatik klerens, hepatik kan akışı, ilacın serbest fraksiyonu ve metabolize edici enzimlerin intrinsik klerensi tarafından yönetilmektedir; yüksek ekstraksiyonlu ilaçlar için klerens kan akışına yaklaşmakta ve akış sınırlı olmaktadır, oysa düşük ekstraksiyonlu ilaçlar için enzim aktivitesine ve bağlanmaya bağlı olmakta ve kapasite sınırlı olmaktadır. İyi karıştırılmış (well-stirred) ve dispersiyon (dispersion) formülasyonlarını içeren fizyolojik klerens modelleri, bu belirleyicileri karaciğerden tek geçişte uzaklaştırılan ilaç fraksiyonu ile ilişkilendirmektedir.
Klinik önem
Hepatik metabolizma, ilk geçiş etkisinin, ilaç maruziyetindeki değişkenliğin çoğunun ve birçok ilaç-ilaç etkileşiminin ve farmakogenetik farklılıkların temelini oluşturmaktadır. Bu giriş, eğitim referansı amacıyla bu mekanizmaları özetlemekte olup, dozaj veya etkileşim yönetimi konusunda bir tavsiye kaynağı değildir.
Kanıt ve kılavuzlar
Düzenleyici kurumlar, ilaç metabolizması ve metabolizma bazlı ilaç etkileşimlerinin değerlendirilmesine ilişkin teknik kılavuzlar yayımlamaktadır; temel klerens teorisi standart farmakokinetik metinlerinde sunulmaktadır.
Tarihçe
Hepatik klerensin fizyolojik anlayışı, 1970'lerde Wilkinson ve Shand'ın klerensi kan akışı, bağlanma ve intrinsik aktivite cinsinden ifade ederek akış sınırlı ilaçları kapasite sınırlı ilaçlardan ayırmasıyla pekişmiştir. Roberts ve Rowland'ın dispersiyon modeli de dahil olmak üzere sonraki çalışmalar, karaciğerin iç taşınımının nasıl temsil edildiğini iyileştirirken, sitokrom P450 enzilerinin moleküler karakterizasyonu metabolizmadaki değişkenliğin çoğunu açıklamıştır.
Tartışmalar
- Hangi fizyolojik model hepatik klerensi en iyi şekilde tanımlamaktadır?
- İyi karıştırılmış, paralel tüp ve dispersiyon modelleri, ilaç konsantrasyonunun hepatik sinüsoidler boyunca nasıl değiştiği hakkında farklı varsayımlarda bulunmakta ve yüksek ekstraksiyonlu ilaçlar için farklı sonuçlar verebilmektedir; model seçimi farmakokinetikte metodolojik bir tartışma konusu olmaya devam etmektedir.
Öne çıkan isimler
- Grant Wilkinson
- Donald Shand
- Malcolm Rowland
- Michael Roberts
İlgili konular
Temel eserler
- wilkinson-shand-1975
- roberts-rowland-1986
Sıkça sorulan sorular
- Faz I ve faz II metabolizma arasındaki fark nedir?
- Faz I reaksiyonları, genellikle sitokrom P450 enzimleri aracılığıyla bir fonksiyonel grup (örneğin oksidasyon yoluyla) eklemekte veya açığa çıkarmakta, faz II reaksiyonları ise ilacı veya metaboliti polar bir molekülle konjuge ederek atılım için daha suda çözünür hale getirmektedir.
- Yüksek ekstraksiyonlu ilaç nedir?
- Yüksek ekstraksiyonlu bir ilaç, karaciğerin tek geçişte çok verimli bir şekilde uzaklaştırdığı bir ilaçtır; bu nedenle hepatik klerensi hepatik kan akışına yaklaşmakta ve enzim aktivitesinden ziyade akış değişikliklerine duyarlı olmaktadır.