Farmakofor Tanımlaması ve Modellemesi
Farmakofor, bir bileşiğin bir hedefe bağlanarak biyolojik yanıtını tetiklemesi veya bloke etmesi için belirli bir uzamsal düzenlemede sergilemesi gereken moleküler özelliklerin soyut bir tanımıdır. Farmakoforun tanımlanması ve modellenmesi, yapı-aktivite ilişkisini temel etkileşim özelliklerine indirgeyerek, aktiviteyi anlamak ve yeni aktif moleküller aramak için bir şablon sağlamaktadır.
Tanım
Farmakofor, bir molekülün belirli bir biyolojik hedefle en uygun şekilde etkileşime girmesi ve yanıtını ortaya çıkarması (veya bloke etmesi) için gerekli olan sterik ve elektronik özelliklerin (hidrojen bağı vericileri ve alıcıları, yüklü veya iyonlaşabilir gruplar, hidrofobik bölgeler ve aromatik halkalar gibi) ve bunların göreceli üç boyutlu geometrisinin bütünüdür; bir farmakofor modeli ise, bu özellik düzenlemesinin hesaplamalı bir temsilidir.
Kapsam
Bu madde, farmakoforun ne olduğunu, yakaladığı kimyasal özellik türlerini, farmakofor modellerinin aktif ligand setlerinden veya bir hedef yapıdan nasıl türetildiğini ve sanal tarama ile tasarımda nasıl kullanıldığını kapsamaktadır. Bu, bir modelleme kavramı üzerine referans ve eğitim materyali olup, klinik bir rehberlik niteliği taşımamaktadır.
Temel sorular
- Belirli bir hedefe bağlanmak için hangi moleküler özellikler esastır ve uzayda nasıl düzenlenmişlerdir?
- Hedef yapısı bilinmediğinde, bilinen aktif bileşikler setinden bir farmakofor nasıl çıkarılabilir?
- Hedefin yapısı bilindiğinde, bir farmakofor doğrudan hedefin bağlanma bölgesinden nasıl türetilebilir?
- Farmakofor modelleri, yeni aktif molekülleri taramak ve tasarlamak için nasıl kullanılır?
Anahtar kavramlar
- Farmakofor özelliği (verici, alıcı, hidrofob, aromatik, yük)
- Uzamsal özellik düzenlemesi ve geometrik kısıtlamalar
- Ligand tabanlı farmakofor modellemesi
- Yapı tabanlı farmakofor modellemesi
- Ortak özellik (paylaşılan özellik) hipotezi
- Biyoaktif konformasyon
- Farmakofor tabanlı sanal tarama
- Dışlanan hacimler
Mekanizmalar
Bir farmakofor, bir ligandın hedefiyle kurduğu spesifik kovalent olmayan etkileşimleri — hidrojen bağları, elektrostatik ve hidrofobik temaslar ve aromatik etkileşimler — üç boyutlu olarak konumlandırılmış belirli özellikler setine soyutlamaktadır. Hedef yapısı bilinmediğinde, ligand tabanlı bir model, birkaç aktif molekülün aday biyoaktif konformasyonlarında üst üste bindirilmesi ve paylaştıkları özellikler ile geometrinin çıkarılmasıyla oluşturulmaktadır; hedef yapısı mevcut olduğunda ise, yapı tabanlı bir model, bağlanma bölgesinin kimyasal ortamından türetilmekte, bazen enerjisel olarak uygun etkileşim pozisyonlarının haritaları tarafından yönlendirilmektedir. Dışlanan hacim bölgeleri, hedefin kapladığı ve bir ligandın kaçınması gereken alanı işaretlemektedir. Ortaya çıkan model bir sorgu görevi görmektedir: aday moleküller, gerekli düzenlemede eşleşen özellikleri sunabilenler için taranmakta ve farmakoforu öngörülen aktiviteye geri bağlamaktadır.
Klinik önem
Farmakofor modelleri, yapısal olarak farklı bileşiklerin neden aynı aktiviteyi paylaşabildiğini açıklamaya yardımcı olmakta ve bir hedef için yeni ligandlar bulma ve tasarlama konusunda rasyonel bir temel sağlamaktadır. Bu içerik, hesaplamalı bir ilaç tasarım yöntemi üzerine eğitimsel bir arka plan sunmaktadır; moleküler tanımanın nasıl modellendiğini açıklamakta olup, herhangi bir bileşiğin klinik kullanımı için bir rehberlik niteliği taşımamaktadır.
Kanıt ve kılavuzlar
Farmakofor kavramları ve yöntemleri, farmakofor modellemesi ve ilaç keşfindeki rolü üzerine derleme literatüründe ve standart tıbbi kimya referans metinlerinde belgelenmekte, uygun bağlanma etkileşimlerini haritalayan temel hesaplamalı çalışmalarla desteklenmektedir. Bunlar, klinik uygulama kılavuzlarından ziyade metodolojik tasarım ilkeleridir.
Tarihçe
Farmakofor fikri — belirli bir düzenlemedeki tanımlanmış bir özellik setinin aktivitenin temelini oluşturduğu — tıbbi kimyada uzun bir geçmişe sahiptir ve moleküler modelleme olgunlaştıkça hesaplamalı hale getirilmiştir. Bir hedefin uygun etkileşimler kurduğu yerleri haritalama yöntemleri, örneğin Goodford'un 1985'teki ızgara tabanlı prob analizi gibi, yapı tabanlı akıl yürütmeyi desteklerken, ligand tabanlı yaklaşımlar aktif bileşik setlerinden ortak özellikleri çıkarmak üzere gelişmiştir. 2000'li yıllara gelindiğinde, farmakofor modellemesi ve farmakofor tabanlı sanal tarama, uygulamalarını ve sınırlamalarını inceleyen derlemelerle birlikte yerleşik araçlar haline gelmiştir.
Öne çıkan isimler
- Peter Gund
- Peter Goodford
- Sheng-Yong Yang
- Camille Wermuth
İlgili konular
Temel eserler
- yang-2010
- goodford-1985
Sıkça sorulan sorular
- Farmakofor nedir?
- Bir molekülün belirli bir hedefe bağlanarak etkisini üretmesi veya bloke etmesi için ihtiyaç duyduğu kimyasal özelliklerin — hidrojen bağı vericileri ve alıcıları, yüklü gruplar ve hidrofobik veya aromatik bölgeler gibi — ve bunların üç boyutlu düzenlemesinin soyut bir modelidir. Herhangi bir molekülün tam yapısından ziyade, bir yapı-aktivite ilişkisinin özünü yakalamaktadır.
- Ligand tabanlı ve yapı tabanlı farmakofor modellemesi arasındaki fark nedir?
- Ligand tabanlı bir model, hedef yapısı bilinmediğinde, bilinen birkaç aktif molekülün hizalanması ve paylaştıkları özelliklerin çıkarılmasıyla oluşturulmaktadır; yapı tabanlı bir model ise, hedef yapısı mevcut olduğunda, doğrudan hedefin bağlanma bölgesinden türetilmektedir.