Biyoizosterik Yer Değiştirme İlkeleri
Biyoizosterik yer değiştirme, bir molekülün biyolojik aktivitesini korurken diğer özelliklerini iyileştirmek amacıyla, bir kimyasal grubun veya fragmanın, fiziksel veya kimyasal özellikleri geniş ölçüde benzer olan başka bir grupla ikame edilmesi stratejisidir. Bu, ilaç adayı optimizasyonunda (lead optimisation) en yaygın kullanılan taktiklerden biri olup, kimyagerlerin işleyen bir yapı-aktivite ilişkisini terk etmeden yapıyı değiştirmelerine olanak tanımaktadır.
Tanım
Biyoizoster, biyolojik olarak aktif bir molekülde başka bir sübstitüent, grup veya fragmanın yerini alabilen ve geniş ölçüde benzer biyolojik aktivite üreten bir yapıdır; biyoizosterik yer değiştirme ise, fizyokimyasal, farmakokinetik veya diğer özellikleri değiştirirken aktiviteyi korumak amacıyla bu tür ikamelerin kasıtlı olarak kullanılmasıdır.
Kapsam
Bu madde, izosterizm kavramını ve bunun biyoizosterizme uzantısını, klasik ve klasik olmayan biyoizosterler arasındaki ayrımı, bir yer değiştirmeyi motive eden hedefleri (potens, seçicilik, metabolik stabilite, çözünürlük, patentlenebilirlik) ve yaygın ikamelerin ardındaki gerekçeleri ele almaktadır. Bu, bir tasarım ilkesi hakkında referans ve eğitim materyali olup, klinik bir rehberlik niteliği taşımamaktadır.
Temel sorular
- İki grubu biyoizosterik yapan nedir ve bu, fiziksel izosterizmin eski fikrini nasıl genişletmektedir?
- Klasik ve klasik olmayan biyoizosterler nasıl farklılık göstermektedir?
- Kimyagerler, biyoizosterik bir yer değiştirme yaptıklarında genellikle hangi özellikleri iyileştirmeye çalışmaktadırlar?
- Bir yer değiştirme neden bazı bağlamlarda aktiviteyi korurken, diğerlerinde koruyamamaktadır?
Anahtar kavramlar
- İzosterizm
- Klasik biyoizosterler
- Klasik olmayan biyoizosterler
- Fonksiyonel grup eşdeğerliği
- Metabolik stabilizasyon
- Özellik modülasyonu (çözünürlük, lipofilisite, geçirgenlik)
- Halka ve iskele yer değiştirme (iskele atlama)
- Anahtar etkileşimlerin korunması
Mekanizmalar
Biyoizosterik yer değiştirme, biyolojik aktivitenin bir molekülün hedefine doğru özellikleri sunmasına bağlı olması nedeniyle işlemektedir; bu nedenle, bir grup, bağlanmayı etkilemeyen özellikleri değiştirirken, önemli olan etkileşimleri ve genel şekli yeniden üreten başka bir grupla değiştirilebilmektedir. Klasik biyoizosterler, benzer değerlik ve sterik veya elektronik karaktere sahip atomlar veya gruplardır; klasik olmayan biyoizosterler ise, orijinal yapının ilgili geometrisini, elektronik özelliklerini, hidrojen bağlama kapasitesini veya asitliğini taklit eden, daha az belirgin şekilde benzer gruplardır (tüm halka sistemleri veya fragmanlar dahil). Kimyagerler, farmakofor tarafından yakalanan anahtar temas noktalarını korumayı hedeflerken, bu ikameleri metabolizma bölgelerini bloke etmek, lipofilisiteyi, çözünürlüğü veya iyonizasyonu ayarlamak, potens veya seçiciliği düzenlemek veya yeni kimyasal alana geçmek için kullanmaktadırlar. Bir yer değiştirmenin başarılı olup olmadığı bağlama bağlıdır, çünkü bir grubun katkısı, görünürde eşdeğer bir yapının yeniden üretemediği ince etkileri içerebilmektedir.
Klinik önem
Biyoizosterik akıl yürütme, aynı sınıftaki piyasaya sürülmüş ilaçların, küçük yapısal değişimler yoluyla aktiviteyi paylaşırken stabilite, çözünürlük veya seçicilik açısından neden farklılık gösterebildiğini açıklamaktadır ve aday moleküllerin nasıl rafine edildiğinin temelini oluşturmaktadır. Bu içerik, bir tıbbi kimya tasarım ilkesi hakkında eğitici bir arka plan olup, herhangi bir bileşiğin klinik kullanımı için bir rehberlik niteliği taşımamaktadır.
Kanıt ve kılavuzlar
Biyoizosterizm, kapsamlı derleme literatüründe — biyoizosterik grupların ve gerekçelerinin kapsamlı incelemeleri ile ilaç tasarımındaki taktiksel uygulamaların daha sonraki derlemelerinde — ve standart tıbbi kimya referans metinlerinde belgelenmektedir. Bunlar, klinik uygulama kılavuzlarından ziyade metodolojik tasarım ilkeleridir.
Tarihçe
Elektronların benzer düzenlemelerine sahip grupların benzer şekilde davranması fikri olan izosterizm, yirminci yüzyılın başlarında fiziksel kimyada ortaya çıkmış ve biyolojik aktiviteyi koruyan sübstitüentleri tanımlamak üzere biyolojiye 'biyoizosterizm' olarak genişletilmiştir. Yüzyılın ikinci yarısında, kavram klasik, değerlik uyumlu izosterlerden, tüm fragmanları ve halkaları içeren klasik olmayan yer değiştirmelere doğru genişlemiştir. 1990'larda ve yine 2011 civarında yapılan kapsamlı derlemeler, mevcut biyoizosterleri ve bunların taktiksel kullanımlarını kataloglamış, bu yaklaşımı temel bir ilaç adayı optimizasyon (lead optimisation) aracı olarak pekiştirmiştir.
Öne çıkan isimler
- Irving Langmuir
- Harris Friedman
- George Patani
- Edmond LaVoie
- Nicholas Meanwell
İlgili konular
Temel eserler
- patani-lavoie-1996
- meanwell-2011
Sıkça sorulan sorular
- Biyoizoster nedir?
- Biyoizoster, bir ilaç molekülünde başka bir grubun yerini alabilen ve bağlanma için önemli olan etkileşimleri ve şekli yeniden ürettiği için geniş ölçüde benzer biyolojik aktiviteyi koruyan bir kimyasal grup veya fragmandır. Kimyagerler, aktiviteyi kaybetmeden metabolik stabilite veya çözünürlük gibi özellikleri iyileştirmek için bu tür yer değiştirmeleri kullanmaktadırlar.
- Klasik ve klasik olmayan biyoizosterler arasındaki fark nedir?
- Klasik biyoizosterler, benzer değerlik ve sterik veya elektronik özelliklere sahip atomlar veya basit gruplardır; klasik olmayan biyoizosterler ise, yerini aldıkları grubun ilgili geometrisini, elektronik özelliklerini, hidrojen bağlama kapasitesini veya asitliğini yine de taklit eden, bazen tüm halkalar veya fragmanlar dahil olmak üzere daha az belirgin şekilde benzer gruplardır.