Yapı-Aktivite İlişkileri
Yapı-aktivite ilişkisi (SAR), bir bileşiğin kimyasal yapısının biyolojik aktivitesini nasıl belirlediğini açıklamaktadır. Doğal ürün araştırmalarında, SAR analizi belirli bir iskelenin veya sübstitüentin bir molekülü neden aktif hale getirdiğini açıklamakta, doğal öncülerin optimizasyonuna rehberlik etmekte ve modern ilaç tasarımında kullanılan kantitatif modellerin (QSAR) temelini oluşturmaktadır.
Tanım
Yapı-aktivite ilişkisi, bir kimyasal bileşiğin moleküler yapısı ile biyolojik aktivitesi arasındaki ilişkidir; öyle ki yapıdaki sistematik değişiklikler, potansiyel, seçicilik veya diğer farmakolojik özelliklerde öngörülebilir değişiklikler meydana getirmektedir.
Kapsam
Bu madde, aktivitenin moleküler yapının bir fonksiyonu olduğu kavramını, fonksiyonel grupları ve stereokimyayı potansiyel ile ilişkilendiren nitel akıl yürütmeyi, Hansch analizi ile başlayan kantitatif (QSAR) geleneğini ve SAR'ın biyoaktif doğal ürünlerin optimizasyonuna uygulanmasını kapsamaktadır. Bu, metodolojik bir referans olup, klinik bir rehberlik değildir.
Temel sorular
- Bir doğal ürünün aktivitesinden hangi yapısal özellikler sorumludur?
- Bir öncü bileşik, potansiyelini veya seçiciliğini artırmak için nasıl modifiye edilebilir?
- Biyolojik aktivite, moleküler tanımlayıcılardan kantitatif olarak tahmin edilebilir mi?
Anahtar kavramlar
- Farmakofor
- Fonksiyonel grup katkısı
- Stereokimya ve kiralite
- Lipofiliklik (logP)
- Moleküler tanımlayıcılar
- Beş kuralı ilaç benzerliği
- Öncü optimizasyonu
Temel kuramlar
- Hansch analizi (klasik QSAR)
- Hansch ve Fujita, biyolojik aktivitenin hidrofobiklik, elektronik ve sterik terimler gibi fizikokimyasal parametrelerle doğrusal serbest enerji ilişkileri aracılığıyla ilişkilendirilebileceğini öne sürerek kantitatif yapı-aktivite ilişkisi yaklaşımının temelini atmışlardır.
Mekanizmalar
Biyolojik aktivite, bir molekül ile hedefi arasındaki uyum ve etkileşimden kaynaklanmaktadır; bu nedenle bağlanmayı yöneten yapısal özellikler — şekil, elektronik dağılım, hidrojen bağı vericileri ve alıcıları, hidrofobiklik ve stereokimya — aktiviteyi belirlemektedir. Nitel SAR, hangi sübstitüentlerin aktiviteyi artırdığını veya ortadan kaldırdığını belirlerken, Hansch ve Fujita'yı takiben kantitatif SAR (QSAR), aktiviteyi hesaplanmış fizikokimyasal tanımlayıcılarla ilişkilendirerek tahmine dayalı modeller oluşturmaktadır. Lipinski'nin beş kuralı ve Veber kriterleri gibi ampirik 'kurallar', moleküler özelliklerin oral absorpsiyonla nasıl ilişkili olduğunu özetleyerek optimizasyon sırasında yapıya dayalı filtreler sağlamaktadır.
Klinik önem
SAR akıl yürütmesi, doğal öncülerin nasıl optimize edilmiş ilaç adaylarına dönüştürüldüğünü ve ilgili bileşiklerin aktivite açısından neden farklılık gösterdiğini açıklamaktadır; bu durum tıbbi kimya ve farmakognozi eğitiminin bir parçasıdır. Moleküler yapının aktiviteye nasıl eşlendiğini tanımlamakta ve bireysel tedavi kararları için bir temel değil, bir referans çerçevesi olarak işlev görmektedir.
Kanıt ve kılavuzlar
Kanıt temeli öncelikli olarak kimyasal ve hesaplamalıdır: yapısal varyasyona karşı analiz edilen biyoanaliz potansiyel verileri ve test setlerinde doğrulanmış tahmine dayalı QSAR modelleri. Beş kuralı ve Veber kuralları gibi ilaç benzerliği sezgiselleri, resmi klinik kılavuzlardan ziyade yaygın olarak kullanılan filtrelerdir.
Tarihçe
Nitel yapı-aktivite fikirleri on dokuzuncu yüzyıl farmakolojisine dayanmaktadır, ancak kantitatif dönem 1964 yılında Hansch ve Fujita'nın aktivite ile fizikokimyasal parametreler arasında doğrusal serbest enerji korelasyonlarını tanıtmasıyla başlamıştır. Daha sonra, özellik tabanlı sezgiseller — Lipinski'nin beş kuralı (1997) ve Veber kuralları (2002) — büyük veri kümelerini pratik kılavuzlara dönüştürmüş ve SAR/QSAR hem sentetik hem de doğal ürün öncülerinin optimizasyonunda merkezi bir rol oynamıştır.
Tartışmalar
- İlaç benzerliği kuralları doğal ürünlere ne kadar uygulanabilir?
- Birçok biyoaktif doğal ürün Lipinski tipi kuralları ihlal etse de oral olarak aktif kalmaktadır; bu nedenle özellik tabanlı filtrelerin doğal ürün kimyasal alanına uygulanabilirliği tartışılmakta ve katı kesme noktaları yerine bir rehberlik olarak ele alınmaktadır.
Öne çıkan isimler
- Corwin Hansch
- Toshio Fujita
- Christopher A. Lipinski
İlgili konular
Temel eserler
- hansch-fujita-1964
- lipinski-1997
- veber-2002
Sıkça sorulan sorular
- SAR ile QSAR arasındaki fark nedir?
- SAR, yapının aktiviteyi belirlediğine dair genel, genellikle nitel bir gözlemdir; QSAR (kantitatif SAR) ise aktiviteyi hesaplanmış moleküler tanımlayıcılarla ilişkilendiren matematiksel modeller oluşturarak yeni bileşikler için aktivitenin tahmin edilmesini sağlamaktadır.
- Bazı aktif doğal ürünler neden 'beş kuralını' ihlal etmektedir?
- İlaç benzerliği kuralları esas olarak sentetik oral ilaçlardan türetilmiştir; doğal ürünler taşıyıcılar aracılığıyla absorbe edilebilir veya daha yüksek moleküler ağırlığa veya daha fazla hidrojen bağı grubuna rağmen aktiviteye izin veren yapısal özelliklere sahip olabilir, bu nedenle kurallar mutlak sınırlar yerine bir rehberlik niteliğindedir.