Kantitatif Yapı-Aktivite Analizi (QSAR)
Kantitatif yapı-aktivite ilişkisi (QSAR) analizi, yapının aktiviteyi şekillendirdiği niteliksel gözlemini matematiksel bir modele dönüştürmektedir: moleküler yapının sayısal tanımlayıcılarını ölçülen bir biyolojik aktivite ile ilişkilendirerek, henüz test edilmemiş bileşikler için aktivitenin tahmin edilmesini sağlamaktadır. Bu, tıbbi kimyadaki yapı-aktivite muhakemesinin kantitatif çekirdeğini oluşturmaktadır.
Tanım
Kantitatif yapı-aktivite ilişkisi, yapı-aktivite eğilimlerini yorumlamak ve test edilmemiş bileşiklerin aktivitesini tahmin etmek amacıyla, kimyasal yapının fizyokimyasal, topolojik, elektronik veya üç boyutlu alan özellikleri gibi sayısal tanımlayıcılarını biyolojik aktivitenin kantitatif bir ölçüsüyle ilişkilendiren matematiksel bir modeldir.
Kapsam
Bu madde, moleküllerin sayısal olarak tanımlanma mantığını, fizyokimyasal parametrelere dayalı klasik Hansch tipi analizi, üç boyutlu ve alan tabanlı yöntemlere geçişi, modellerin nasıl oluşturulduğunu ve doğrulandığını, nasıl kullanıldıklarını ve güvenilirliklerini sınırlayan faktörleri kapsamaktadır. QSAR'ı klinik bir rehberlik olarak değil, bir modelleme metodolojisi olarak ele almaktadır.
Temel sorular
- Kimyasal yapı sayısal olarak tanımlayıcılar şeklinde nasıl temsil edilebilir?
- Bu tanımlayıcılar ile aktivite arasındaki ilişki nasıl uyarlanır ve yorumlanır?
- Üç boyutlu ve alan tabanlı QSAR yöntemleri, klasik parametre tabanlı analize ne gibi katkılar sağlamaktadır?
- Bir QSAR modeli nasıl doğrulanır ve güvenilir tahmin alanı ne ile tanımlanır?
Anahtar kavramlar
- Moleküler tanımlayıcı
- Kojenik seri
- Hansch analizi ve sübstitüent parametreleri
- Free-Wilson (katkısal grup-katkı) analizi
- 3B-QSAR ve moleküler alanlar
- Kısmi en küçük kareler regresyonu
- Model doğrulama ve uygulanabilirlik alanı
- Aşırı uyum ve tesadüfi korelasyon
Temel kuramlar
- Hansch (doğrusal serbest enerji) QSAR
- Kojenik bir seri içinde, biyolojik aktivite, doğrusal serbest enerji ilişkilerine dayalı olarak, fizyokimyasal sübstitüent parametrelerinin — tipik olarak hidrofobik bir terim ile elektronik ve sterik terimlerin birleşimi — doğrusal bir kombinasyonu olarak ifade edilebilir, bu da yorumlanabilir ve tahmin edici bir aktivite modeli sağlamaktadır.
- Üç boyutlu alan tabanlı QSAR (CoMFA)
- Karşılaştırmalı moleküler alan analizi, bir dizi molekülü hizalar ve etraflarındaki ızgara noktalarında sterik ve elektrostatik etkileşim alanlarını hesaplar, ardından bu alan değerlerini kısmi en küçük kareler yöntemiyle aktiviteye bağlar, böylece üç boyutlu yapı-aktivite bilgisini yakalar ve alan değişikliklerinin aktiviteyi etkilediği yerlerin haritalarını üretir.
Mekanizmalar
QSAR, her molekülü bir dizi tanımlayıcı olarak kodlamaktadır — klasik Hansch analizinde lipofilisite, elektronik ve sterik terimler gibi fizyokimyasal parametreler; Free-Wilson analizinde grupların varlığı için gösterge değişkenleri; veya üç boyutlu yöntemlerde, hizalanmış moleküllerin etrafında örneklenen sterik ve elektrostatik alanların değerleri. Daha sonra istatistiksel veya makine öğrenimi tabanlı bir yöntem, bu tanımlayıcılar ile bir eğitim seti için ölçülen aktivite arasındaki ilişkiyi uydurarak, hangi yapısal özelliklerin aktiviteyi yönlendirdiğini belirlemek için yorumlanan ve yeni bileşikler için aktiviteyi tahmin etmek için kullanılan bir model üretmektedir. Güvenilir kullanım, dikkatli doğrulamaya, tahmin performansının dürüst bir şekilde tahmin edilmesine ve modelin uygulanabilirlik alanı — eğitim verilerinin kapsadığı kimyasal uzay bölgesi — sınırlarına saygı gösterilmesine bağlıdır; çünkü aksi takdirde modeller tesadüfi korelasyonu yansıtabilir veya üzerine inşa edildikleri verilerin dışında başarısız olabilir.
Klinik önem
QSAR, ilaç keşfi ve kimyasal güvenlik değerlendirmesinde aday moleküllerin nasıl önceliklendirildiğini ve optimize edildiğini, ayrıca bazı özellik ve toksisite tahminlerinin nasıl üretildiğini desteklemektedir. Bu içerik, bir modelleme metodolojisi hakkında eğitici bir arka plan sunmaktadır; aktivitenin yapıdan nasıl tahmin edildiğini açıklamaktadır ve herhangi bir bileşiğin klinik kullanımı için bir rehberlik değildir.
Kanıt ve kılavuzlar
QSAR metodolojisi, parametre tabanlı ve alan tabanlı analizi tanıtan temel makalelerde ve alanın gelişimini, doğrulama uygulamalarını ve en iyi uygulama beklentilerini inceleyen kapsamlı derlemelerde belgelenmektedir. Bunlar, klinik uygulama kılavuzlarından ziyade metodolojik tasarım ve modelleme ilkeleridir; doğrulama konusunda resmi rehberlik düzenleyici ve kemoinformatik literatüründe bulunmakla birlikte, burada yalnızca ilke düzeyinde özetlenmektedir.
Tarihçe
Kantitatif SAR, 1964 yılında Hansch ve Fujita'nın biyolojik aktiviteyi fizyokimyasal sübstitüent parametrelerle doğrusal serbest enerji ilişkileri aracılığıyla ilişkilendirmesiyle başlamıştır; Free-Wilson yaklaşımı ise paralel bir katkısal grup-katkı modeli sunmuştur. Leo ve Hansch tarafından yapılan bölüşüm verilerinin derlenmesi, bu çalışma için tanımlayıcılar sağlamıştır. 1988'de Cramer ve arkadaşları, QSAR'ı üç boyuta genişleterek karşılaştırmalı moleküler alan analizini tanıtmışlardır. Alan daha sonra birçok tanımlayıcı türü ve makine öğrenimi yöntemleriyle genişlemiş ve Cherkasov ve arkadaşlarının 2014 tarihli araştırması gibi derlemeler, alanın gelişimini, doğrulama standartlarını ve gelecekteki yönlerini değerlendirmiştir.
Tartışmalar
- Tahmin edilebilirlik, doğrulama ve uygulanabilirlik alanı
- QSAR modellerinin güvenilir olması için ne kadar titizlikle doğrulanması gerektiği — aşırı uyum, tesadüfi korelasyon ve eğitim setinin ötesine ekstrapolasyon tehlikeleri dahil olmak üzere — sürekli bir endişe kaynağı olmuştur ve alan, harici doğrulama ve açık uygulanabilirlik alanları gereksinimleri üzerinde birleşmektedir.
Öne çıkan isimler
- Corwin Hansch
- Toshio Fujita
- Spencer Free
- James Wilson
- Richard Cramer
- Alexander Tropsha
İlgili konular
Temel eserler
- hansch-fujita-1964
- cramer-1988
- cherkasov-2014
Sıkça sorulan sorular
- QSAR nedir?
- QSAR veya kantitatif yapı-aktivite ilişkisi, bir molekülün yapısının sayısal tanımlayıcılarını ölçülen bir biyolojik aktivite ile ilişkilendiren matematiksel bir modeldir; bu sayede test edilmemiş bileşiklerin aktivitesi tahmin edilebilir ve aktivitenin yapısal etkenleri belirlenebilir.
- Klasik QSAR ile 3B-QSAR arasındaki fark nedir?
- Klasik QSAR (Hansch analizi gibi), aktiviteyi sübstitüentlerin veya tüm moleküllerin fizyokimyasal veya diğer tablolaştırılmış tanımlayıcılarıyla ilişkilendirir; CoMFA gibi 3B-QSAR yöntemleri ise molekülleri üç boyutta hizalar ve etraflarındaki sterik ve elektrostatik alanların değerlerini kullanarak uzamsal yapı-aktivite bilgisini yakalar ve değişikliklerin aktiviteyi etkilediği yerlerin haritalarını üretir.