Hepatik Eliminasyon
Hepatik eliminasyon, ilaçların karaciğer tarafından metabolizma ve safra salgısı yoluyla uzaklaştırılmasıdır. Etkinliği, fizyolojik modellerin üç nicelik açısından ifade ettiği hepatik klerens ile yakalanmaktadır: karaciğer kan akımı, ilacın serbest (bağlı olmayan) fraksiyonu ve karaciğerin ilacı metabolize etme içsel kapasitesi. Bir ilacın akım sınırlı mı yoksa kapasite sınırlı mı olduğu, bu faktörlerin birleşim şekline göre belirlenmektedir.
Tanım
Hepatik eliminasyon, ilacın karaciğer tarafından metabolizma ve safra atılımı yoluyla geri dönüşümsüz olarak uzaklaştırılmasıdır; hepatik klerens olarak nicelendirilmekte ve fizyolojik olarak karaciğer kan akımı, serbest fraksiyon ve içsel klerens ile tanımlanmaktadır.
Kapsam
Bu madde, hepatik klerensin fizyolojik modellerini, ekstraksiyon oranı ve ilk geçiş kavramını, ilaç metabolize edici enzimlerin ve hepatik alım taşıyıcılarının rollerini ve klerensi sınırlayan faktörleri ele almaktadır. Hepatik eliminasyonu referans amacıyla bir farmakokinetik süreç olarak değerlendirmekte olup, karaciğer hastalığı için dozaj rehberliği niteliğinde değildir.
Temel sorular
- Karaciğer kan akımı, protein bağlanması ve içsel klerens, hepatik klerensi birlikte nasıl belirlemektedir?
- Yüksek ekstraksiyonlu (akım sınırlı) bir ilacı, düşük ekstraksiyonlu (kapasite sınırlı) bir ilaçtan ayıran nedir?
- Karaciğerin 'iyi karıştırılmış' (well-stirred) ve 'paralel tüp' (parallel-tube) modelleri, tahminlerinde nasıl farklılık göstermektedir?
- Hepatik alım taşıyıcıları ve metabolik enzimler, eliminasyonu birlikte nasıl yönetmektedir?
Anahtar kavramlar
- Hepatik klerens
- Ekstraksiyon oranı
- İlk geçiş metabolizması
- İçsel klerens
- Akım sınırlı ve kapasite sınırlı eliminasyon
- Hepatik alım taşıyıcıları
- Protein bağlanması
Temel kuramlar
- Hepatik klerensin iyi karıştırılmış (venöz denge) modeli
- Karaciğer, metabolizmayı yönlendiren ilaç konsantrasyonunun organdan ayrılan serbest konsantrasyona eşit olduğu, tek ve iyi karıştırılmış bir kompartman olarak ele alınmaktadır; bu model, hepatik klerensi kan akımı, serbest fraksiyon ve içsel klerensin bir fonksiyonu olarak vermektedir.
- Hepatik klerensin paralel tüp (sinüzoidal) modeli
- Karaciğer, ilaç konsantrasyonunun girişten çıkışa doğru azaldığı bir dizi paralel tüp olarak modellenmektedir; bu model, klerensin akım ve içsel klerensteki değişikliklere karşı iyi karıştırılmış modele göre biraz farklı bir duyarlılık göstereceğini öngörmektedir.
Mekanizmalar
Karaciğere giren kan, hepatositler tarafından alınabilen (genellikle OATP1B1 gibi alım taşıyıcıları aracılığıyla), ilaç metabolize edici enzimler tarafından metabolize edilebilen ve safraya salgılanabilen ilacı taşımaktadır. Fizyolojik klerens modelleri, üç belirleyiciyi — hepatik kan akımı, ilacın serbest fraksiyonu ve içsel klerens (erişimin kısıtlanmadığı durumlardaki metabolik kapasite) — tek bir geçişte uzaklaştırılan ilaç fraksiyonu olan ekstraksiyon oranına dönüştürmektedir. Yüksek ekstraksiyonlu ilaçlar için klerens, kan akımına yaklaşmakta ve kan akımı tarafından sınırlanmaktadır; bu nedenle enzim aktivitesindeki veya bağlanmadaki değişiklikler çok az önem taşımaktadır. Düşük ekstraksiyonlu ilaçlar için ise klerens, içsel klerens ve serbest fraksiyon tarafından sınırlanmaktadır; bu nedenle enzim indüksiyonu veya inhibisyonu ile bağlanmadaki değişiklikler büyük etkilere sahiptir. Sistemik dolaşıma ulaşmadan önce karaciğere sunulan ilaç, kapsamlı bir ilk geçiş metabolizmasına uğrayabilmekte ve biyoyararlanımı olan miktarı azaltabilmektedir.
Klinik önem
Hepatik eliminasyon, bazı ilaçların neden büyük ilk geçiş kaybı gösterdiğini, enzim inhibisyonu veya indüksiyonunun maruziyeti (exposure) esas olarak düşük ekstraksiyonlu ilaçlar için neden değiştirdiğini ve karaciğer hastalığının ilaç işlenmesini neden etkilediğini açıklamaktadır. Bu konu, farmakokinetik ve ilaç etkileşimi çalışmalarının yorumlanmasını desteklemektedir; mekanizmaları referans amacıyla tanımlamakta olup, bireysel dozaj için bir temel oluşturmamaktadır.
Kanıt ve kılavuzlar
Fizyolojik klerens çerçevesi, ekstraksiyon oranını ve rekabet eden karaciğer modellerini tanımlayan Wilkinson ve Shand ile Pang ve Rowland'ın temel analizlerine dayanmaktadır. OATP1B1 gibi hepatik alım taşıyıcılarının katkısı Niemi ve arkadaşları tarafından gözden geçirilmekte, mikrozomal bağlanma düzeltmesi de dahil olmak üzere in vitro içsel klerensi tahmin etme yöntemleri ise Austin ve arkadaşları tarafından ele alınmaktadır.
Tarihçe
Hepatik eliminasyona modern bakış açısı, 1975 yılında Wilkinson ve Shand'ın karaciğerdeki ilaç uzaklaştırmayı akım, bağlanma ve içsel klerens açısından yeniden çerçevelemesiyle ve 1977 yılında Pang ve Rowland'ın iyi karıştırılmış (well-stirred) ve paralel tüp (parallel-tube) modellerini resmileştirmesiyle ortaya çıkmıştır. 1990'lardan itibaren sitokrom P450 enzimleri ve hepatik taşıyıcıların moleküler karakterizasyonu, bu fizyolojik modellere mekanistik bir katman eklemiştir.
Tartışmalar
- Karaciğerin hangi fizyolojik modeli hepatik klerensi en iyi tahmin etmektedir?
- İyi karıştırılmış ve paralel tüp modelleri, klerensin akım, bağlanma ve içsel klerensteki değişikliklere, özellikle de yüksek ekstraksiyonlu ilaçlar için nasıl yanıt vereceğine dair farklı tahminlerde bulunmaktadır ve hangi modelin en uygun olduğu metodolojik bir tartışma konusu olmaya devam etmektedir.
Öne çıkan isimler
- Grant Wilkinson
- K. Sandy Pang
- Malcolm Rowland
- Mikko Niemi
İlgili konular
Temel eserler
- wilkinson-shand-1975
- pang-rowland-1977
- rowland-tozer-2011
Sıkça sorulan sorular
- Yüksek ekstraksiyonlu ilaç nedir?
- Karaciğerin tek bir geçişte çok verimli bir şekilde uzaklaştırdığı bir ilaçtır; bu nedenle hepatik klerensi, esas olarak enzim aktivitesinden ziyade kanın ilacı karaciğere ne kadar hızlı ulaştırdığı ile sınırlanmaktadır.
- Enzim inhibisyonu neden bazı ilaçları diğerlerinden daha fazla etkilemektedir?
- Metabolizmanın inhibe edilmesi, klerensi esas olarak içsel metabolik aktiviteye bağlı olan düşük ekstraksiyonlu (kapasite sınırlı) ilaçlar için değiştirmektedir; yüksek ekstraksiyonlu ilaçlar kan akımı ile sınırlıdır ve bu tür değişikliklere karşı daha az duyarlıdır.