Gelişimsel ve Üreme Toksikolojisi
Gelişimsel ve üreme toksikolojisi (DART), kimyasallara ve ilaçlara maruziyetin doğurganlığa, gebeliğe ve gametlerden embriyoya, fetüse ve doğum sonrası olgunlaşmaya kadar gelişen organizmaya nasıl zarar verdiğini incelemektedir. Bu alanın temel çıkarımı, gelişen organizmanın yetişkinden niteliksel olarak farklı olduğudur: maruziyetin zamanlaması dozdan daha önemli olabilmekte ve anne için zararsız olan bir madde yavruları kalıcı olarak değiştirebilmektedir.
Tanım
Gelişimsel ve üreme toksikolojisi, ksenobiyotiklerin üreme ve gelişen organizma üzerindeki olumsuz etkilerini inceleyen bir alandır; bu etkiler yapısal malformasyonlar, büyüme geriliği, fonksiyonel eksiklikler ve ölümü içermekte olup, duyarlılık maruziyet anındaki gelişimsel aşamaya güçlü bir şekilde bağlıdır.
Kapsam
Bu konu, teratojenez (yapısal malformasyon), fonksiyonel ve davranışsal gelişimsel toksisite ile doğurganlık ve üreme üzerindeki etkileri kapsamaktadır. Duyarlılığı yöneten ilkeleri – özellikle kritik pencereler ve gelişimsel aşamaya bağımlılık – ve alanı oluşturan tarihsel olayları ele almaktadır. Mekanizmaları ve kanıtları tanımlamakta olup, gebeliğe özgü ilaç veya maruziyet tavsiyesi kaynağı değildir.
Temel sorular
- Gelişim sırasında bir maruziyetin zamanlaması neden genellikle büyüklüğünden daha önemlidir?
- Bir teratojeni sadece anne için toksik olan bir maddeden ayıran nedir?
- Görünür bir malformasyon bırakmayan maruziyetlerden fonksiyonel ve davranışsal eksiklikler nasıl ortaya çıkmaktadır?
- Çoğu veri hayvan çalışmalarından geldiğinde insan gelişimsel riski nasıl çıkarılmaktadır?
Anahtar kavramlar
- Teratojen
- Kritik (duyarlı) gelişim penceresi
- Duyarlılığın aşamaya bağımlılığı
- Fonksiyonel ve davranışsal gelişimsel toksisite
- Maternal ve gelişimsel toksisite
- Üreme toksisitesi (doğurganlık, gametler)
Temel kuramlar
- Wilson'ın teratoloji ilkeleri
- James Wilson, bir teratojene duyarlılığın konseptusun genotipine ve maruziyet anındaki gelişimsel aşamaya bağlı olduğunu, teratojenlerin gelişen hücreler üzerinde belirli mekanizmalar aracılığıyla etki ettiğini ve doz arttıkça belirtilerin etkisizlikten malformasyona ve ölüme doğru derecesinin arttığını savunan temel ilkeleri dile getirmiştir.
Mekanizmalar
Organogenez sırasında embriyo, belirli bir yapının oluştuğu kısa, aşamaya özgü pencerelerden geçmektedir; bu pencere sırasında meydana gelen bir maruziyet o yapıyı bozabilirken, aynı maruziyetin daha erken veya daha geç olması çok az etki göstermektedir. Bu nedenle duyarlılık, doz kadar gelişimsel zamanlamayı da takip etmektedir. Mekanizmalar arasında hücre proliferasyonu, göçü, farklılaşması ve programlanmış hücre ölümü ile etkileşim, sinyal yollarının bozulması ve oksidatif veya vasküler hasar bulunmaktadır. Talidomid, uzuv gelişimi sırasında maruziyetin zamanlamasının, daha sonra gelişen vaskülatür ve gen regülasyonu üzerindeki etkilerle ilişkilendirilen mekanizmalar aracılığıyla karakteristik uzuv kısalığı kusurlarına yol açtığı arketipik bir örnektir. Yapısal malformasyonun ötesinde, gelişimsel nörotoksisite, görünür anatomik bir kusura neden olmayan maruziyetlerde kalıcı fonksiyonel ve davranışsal eksiklikler üretebilmektedir.
Klinik önem
Gelişimsel ve üreme toksikolojisi, gebelik ve gebelik öncesi maruziyetlerin güvenliğinin nasıl değerlendirildiğini ve iletildiğini desteklemekte ve düzenleyici test gereksinimlerini şekillendirmektedir. Bu madde, gelişimsel riskin nasıl kavramsallaştırıldığını ve değerlendirildiğini açıklayan eğitici nitelikte olup; gebelik sırasında belirli ajanların kullanımı veya kaçınılması konusunda rehberlik sağlamamaktadır.
Epidemiyoloji
İnsan doğum kusurlarının az bir kısmı tanımlanmış kimyasal veya ilaç teratojenlerine atfedilmekte olup, çoğunun genetik, multifaktöriyel veya bilinmeyen nedenleri bulunmaktadır; yine de popülasyon çalışmaları, kurşun ve metil cıva gibi gelişimsel nörotoksik maddeleri ölçülebilir eksikliklerle ilişkilendirmiş, düşük düzeyli gelişimsel maruziyetlerin nörogelişimsel yüke katkıda bulunduğu endişesini desteklemektedir.
Kanıt ve kılavuzlar
Düzenleyici toksikoloji, özel gelişimsel ve üreme toksisitesi çalışmalarını zorunlu kılmakta ve pazarlama öncesi ve sonrası ajanları taramak için standartlaştırılmış hayvan test protokolleri kullanılmaktadır. Gelişimsel nörotoksisite incelemeleri, insan ve deneysel kanıtları sentezlemekte olup, Wilson'ın ilkeleri alanda öğretilen kavramsal çerçeve olarak kalmaktadır.
Tarihçe
Bu alan, 1950'lerin sonları ve 1960'ların başlarındaki talidomid felaketinden sonra kristalleşmiştir; bu felakette erken gebelikte alınan bir sedatif, binlerce uzuv kısalığı kusuruna neden olmuş ve ilaçların plasentayı geçerek anneyi etkilemeden embriyoya zarar verebileceği gerçeğinin kabul edilmesini sağlamıştır. Wilson'ın 1973'te teratoloji ilkelerini kodlaması disipline teorik omurgasını kazandırmış ve sonraki çalışmalar dikkati yapısal malformasyondan daha ince fonksiyonel ve davranışsal gelişimsel toksisiteye genişletmiştir.
Tartışmalar
- Mevcut testler gelişimsel nörotoksisiteyi tespit etmek için yeterince hassas mıdır?
- Eleştirenler, standart düzenleyici testlerin yapısal malformasyonu ince, gecikmiş nörodavranışsal etkilerden daha iyi yakaladığını, bu durumun gelişimsel nörotoksik maddelerin yeterince tanınmamasına yol açtığını savunmaktadır; diğerleri ise zayıf gözlemsel ilişkileri aşırı yorumlamaya karşı uyarmaktadır.
Öne çıkan isimler
- James G. Wilson
- Philippe Grandjean
- Philip Landrigan
- Neil Vargesson
İlgili konular
Temel eserler
- wilson-1973
- vargesson-2015
- grandjean-2006
Sıkça sorulan sorular
- Teratojen nedir?
- Gelişmekte olan bir embriyo veya fetüste yapısal veya fonksiyonel anormalliklere neden olabilen bir ajan (kimyasal, ilaç, enfeksiyon veya fiziksel faktör) olup, etkisi maruziyetin meydana geldiği gelişim aşamasına büyük ölçüde bağlıdır.
- Gelişimsel toksikolojide maruziyetin zamanlaması neden bu kadar önemlidir?
- Çünkü organlar kısa, aşamaya özgü pencereler sırasında oluşmaktadır; belirli bir pencereye denk gelen bir maruziyet o sırada oluşan yapıyı bozabilirken, aynı maruziyetin o pencere dışında olması çok az veya hiç etki göstermeyebilir.