Sitokrom P450 Enzim Etkileşimleri
Sitokrom P450 (CYP) enzimleri, karaciğer ve bağırsakta yoğunlaşmış, hem içeren oksitleyici enzimlerden oluşan bir ailedir ve klinik olarak kullanılan ilaçların çoğunu metabolize etmektedir. Bir sitokrom P450 enzim etkileşimi, bir ilacın veya maddenin, başka bir ilacın eliminasyonu için bağımlı olduğu bir CYP enzimini inhibe etmesi veya indüklemesi durumunda ortaya çıkmaktadır; bu durum, ilgili ilacın konsantrasyonunu ve dolayısıyla etkisini değiştirmektedir.
Tanım
Bir sitokrom P450 enzim etkileşimi, bir maddenin birlikte uygulanan bir ilacı metabolize etmekten sorumlu bir CYP izoformunu inhibe etmesi veya indüklemesi sonucunda, o ilacın etki yerindeki konsantrasyonunu yükselten (inhibisyon) veya düşüren (indüksiyon) bir farmakokinetik etkileşimdir.
Kapsam
Bu konu, CYP enzimlerinin ilaçları nasıl metabolize ettiğini, substrat, inhibitör ve indükleyici kavramlarını, ilaç metabolizmasında yer alan başlıca bireysel izoformları (CYP3A4 ve CYP2D6 gibi) ve inhibisyon ile indüksiyonun ilaç maruziyetindeki değişikliklere nasıl dönüştüğünü kapsamaktadır. Bu, farmakokinetik etkileşimlerin büyük bir kısmının arkasındaki enzim düzeyindeki mekanizmayı açıklamakta olup, dozaj veya reçeteleme rehberliği yerine referans materyali olarak sunulmaktadır.
Temel sorular
- Hangi CYP izoformu hedef ilacı metabolize etmektedir?
- Presipitan (tetikleyici madde) bu izoformun bir inhibitörü mü yoksa bir indükleyicisi midir?
- Maruziyetteki ortaya çıkan değişiklik ne kadar hızlı ve ne kadar güçlü bir şekilde gelişmektedir?
Anahtar kavramlar
- Substrat, inhibitör ve indükleyici
- CYP3A4 ve bağırsak ilk geçiş metabolizması
- CYP2D6 ve genetik polimorfizm
- Enzim inhibisyonu (rekabetçi ve mekanizma bazlı)
- Enzim indüksiyonu (artmış enzim sentezi)
- Hedef ilaç konsantrasyonu ve klinik etki
Mekanizmalar
İlaç oksidasyonunun çoğu, az sayıda CYP izoformu tarafından gerçekleştirilmektedir; CYP3A4, piyasadaki ilaçların büyük bir kısmını işlemekle birlikte hem karaciğerde hem de bağırsak duvarında bol miktarda bulunmaktadır. Bir presipitan (tetikleyici madde), hedef ilacı (object drug) elimine eden izoformu inhibe ettiğinde, hedef ilaç birikmekte ve toksisite dahil olmak üzere etkisi artmaktadır; rekabetçi inhibisyon, inhibitör elimine edildikçe çözülürken, mekanizma bazlı inhibisyon yeni enzim üretilene kadar devam edebilmektedir. Bir presipitan izoformu indüklediğinde, vücut günler ila haftalar içinde daha fazla enzim sentezlemekte, bu da hedef ilacın konsantrasyonunu ve potansiyel olarak etkinliğini düşürmektedir (tanaka-1998). Maddelerin reçeteli ilaç olması gerekmemektedir: Sarı kantaron (St John's wort) CYP3A4'ü (ve P-glikoproteini) indüklerken, greyfurt bileşenleri bağırsak CYP3A4'ü inhibe etmekte ve bazı oral ilaçların emilimini artırmaktadır (durr-2000; bailey-2012).
Klinik önem
CYP enzimleri çoğu ilacı metabolize ettiğinden, CYP aracılı inhibisyon ve indüksiyon, hastaların gözden kaçırabileceği gıdalar ve bitkisel ürünleri içerenler de dahil olmak üzere, pratikte karşılaşılan klinik açıdan önemli farmakokinetik etkileşimlerin çoğundan sorumludur (tanaka-1998; bailey-2012; durr-2000). Bu madde, kanıt değerlendirmesini desteklemek amacıyla enzim düzeyindeki mekanizmayı tanımlamakta olup, güncel profesyonel rehberlik ve bireysel değerlendirme gerektiren dozaj, izleme veya reçeteleme kararları için bir kaynak değildir.
Kanıt ve kılavuzlar
Hangi CYP izoformlarının bir ilacı metabolize ettiğini ve aday bir ilacın bu izoformları inhibe edip etmediğini veya indükleyip indüklemediğini belirlemek, ilaç geliştirme ve düzenleyici etkileşim değerlendirmesinin standart bir bileşenidir, çünkü CYP aracılı etkileşimlerin nerede meydana geleceğini öngörmektedir (tanaka-1998). Belirli substrat-inhibitör veya substrat-indükleyici çiftlerine ilişkin özel klinik öneriler güncel kılavuzlara aittir ve bu referans maddesinin kapsamı dışındadır.
Tarihçe
Sitokrom P450, 1950'lerin sonları ve 1960'ların başlarında gözlemlenen, karbon monoksit bağlı indirgenmiş formunun karakteristik 450 nanometre absorpsiyon piki nedeniyle adlandırılmıştır. Sonraki on yıllar boyunca, bu aile tanımlanmış substrat spesifitelerine sahip farklı izoformlara ayrıştırılmış ve CYP3A4 ile CYP2D6'nın baskın ilaç metabolize edici enzimler olarak tanınması, CYP inhibisyonu ve indüksiyonunu ilaç etkileşimlerini anlama ve tahmin etmede merkezi bir düzenleyici ilke haline getirmiştir (tanaka-1998).
İlgili konular
Temel eserler
- tanaka-1998
- bailey-2012
- durr-2000
Sıkça sorulan sorular
- Greyfurt neden bazı ilaçları etkilemektedir?
- Greyfurt bileşenleri, bağırsak duvarındaki sitokrom P450 3A4'ü inhibe ederek, belirli oral ilaçların ilk geçiş metabolizmasını azaltmakta ve böylece ilacın daha fazlasının kan dolaşımına ulaşmasını sağlamaktadır. Bu, gıda aracılı bir CYP enzim etkileşiminin klasik bir örneğidir.
- Enzim indüksiyonu, enzim inhibisyonu kadar hızlı etki etmekte midir?
- Genellikle hayır. İnhibisyon, bir ilacın seviyesini nispeten hızlı bir şekilde değiştirebilirken, indüksiyon enzim sentezini artırarak etki etmekte ve tipik olarak günler ila haftalar içinde gelişmekte ve tersine dönmektedir.