Sitokin Yolları ve Biyolojik Hedefler
Sitokinler, bağışıklık ve inflamatuar yanıtları koordine eden salgılanan sinyal proteinleridir. Romatizmal hastalıklarda, tümör nekroz faktörü, interlökin-1, interlökin-6 ve diğerleri gibi sitokinlerden oluşan kendi kendini güçlendiren bir ağ, kronik inflamasyonu ve doku hasarını sürdürmektedir. Bu ağın haritalandırılması, belirli sitokinleri ve sinyal yollarını biyolojik ve küçük moleküllü tedavilerin hedefleri haline getirmiştir.
Tanım
Sitokinler, bağışıklık ve doku hücreleri arasındaki iletişime aracılık eden küçük salgılanan proteinlerdir; romatolojide, pro-inflamatuar sitokin yolları — ve kullandıkları reseptörler ile hücre içi sinyalizasyon — biyolojik ve hedefe yönelik sentetik tedavilerin temel hedeflerini oluşturmaktadır.
Kapsam
Bu konu, romatizmal inflamasyonu tetikleyen sitokin döngülerini ve bunların terapötik olarak hedeflenmesi ilkesini kapsamaktadır. Bireyler için belirli ajanları, dozları veya rejimleri önermeksizin, belirli sitokinlerin neden ilaç hedefleri haline geldiğini açıklamaktadır.
Temel sorular
- Romatizmal hastalıklarda inflamatuar ağa hangi sitokinler hakimdir?
- Sitokinler kronik inflamasyonda kendi kendini güçlendiren bir döngüyü nasıl oluşturmaktadır?
- Belirli sitokinler neden rasyonel terapötik hedefler haline gelmiştir?
- Hücre içi sinyalizasyon (JAK-STAT gibi) sitokin sinyallerini nasıl iletmektedir?
Anahtar kavramlar
- Tümör nekroz faktörü (TNF)
- İnterlökin-1 ve interlökin-6
- Pro-inflamatuar sitokin ağı
- Sitokin yedekliliği (redundancy) ve pleiotropisi
- JAK-STAT hücre içi sinyalizasyonu
- Sitokin odaklı biyolojik tedavi
- Tip I interferon imzası
Mekanizmalar
İnflamasyonlu romatoid sinovyumda, doğuştan gelen (innate) ve adaptif hücreler, stromal ve bağışıklık hücreleri üzerinde etki ederek inflamasyonu artıran, lökositleri toplayan ve kıkırdak ile kemik yıkımını tetikleyen tümör nekroz faktörü, interlökin-1 ve interlökin-6 salgılamaktadır — bu sitokin ağı Firestein (2003) ve McInnes & Schett (2011) tarafından tanımlanmıştır. Birçok sitokin, JAK-STAT gibi ortak hücre içi yollar aracılığıyla sinyal vermektedir; bu nedenle hem hücre dışı sitokin blokajı hem de hücre içi sinyal inhibisyonu yanıtı zayıflatabilmektedir. Lupus hastalığında, tip I interferon imzası, sitokin ortamının tekrarlayan bir özelliği olarak görülmektedir (Tsokos, 2011). Sitokinlerin yedekliliği (redundancy) ve pleiotropisi, herhangi bir tek medyatörü hedeflemenin hem başarısını hem de sınırlarını açıklamaktadır.
Klinik önem
Baskın sitokinlerin belirlenmesi, romatolojiyi tümör nekroz faktörü, interlökin-6 ve ilgili yolları hedef alan ajanlarla hedefe yönelik biyolojik tedaviyi kullanan ilk alanlardan biri haline getirmiştir. Bu girdi, mekanizma düzeyinde gerekçeyi açıklamaktadır; herhangi bir birey için belirli ilaçları önermemekte veya karşılaştırmamaktadır.
Tarihçe
1980'li ve 1990'lı yıllarda tümör nekroz faktörünün romatoid sitokin kaskadında üst sıralarda yer aldığının gösterilmesi, ilk anti-sitokin biyolojik tedavilere yol açmış ve inflamasyonun ağ konseptini doğrulamıştır. Daha sonra interlökin-6 ve hücre içi JAK sinyalizasyonunun hedeflenmesi ile lupus hastalığında bir interferon imzasının tanınması, sitokin odaklı tedavinin romatoloji genelindeki terapötik mantığını genişletmiştir.
Öne çıkan isimler
- Iain McInnes
- Georg Schett
- Gary Firestein
- George Tsokos
- Marc Feldmann
İlgili konular
Temel eserler
- firestein-2003
- mcinnes-schett-2011
- tsokos-2011
Sıkça sorulan sorular
- Tümör nekroz faktörü romatoid artritte neden bu kadar önemli bir hedeftir?
- Tümör nekroz faktörü, sinovyal sitokin kaskadının üst sıralarında yer almaktadır, bu nedenle bloke edilmesi aşağı akış inflamasyonunu azaltmaktadır; bu durum onu romatolojideki ilk doğrulanmış sitokin hedefi ve tüm bir biyolojik tedavi sınıfının temeli haline getirmiştir.
- Tek bir sitokini bloke etmek neden inflamasyonu hala aktif bırakabilmektedir?
- Sitokinler yedekli (redundant) ve pleiotropik olduğundan, tek bir sitokin bloke edildiğinde diğer medyatörler inflamasyonu sürdürebilmektedir; bu nedenle birden fazla farklı hedef ve sinyal yolu inhibitörü incelenmektedir.
Bu kavram için yöntemler
- Disease Activity Score 28
- Routine Assessment of Patient Index Data 3
- RA-QoL
- Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index
- Psoriatic Arthritis Quality of Life Scale
- Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index
- Physician Global Assessment of Lupus Activity
- Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index