Farmakogenetik Allellerde Popülasyon Varyasyonu
Vücudun ilaçları nasıl emdiğini, metabolize ettiğini, taşıdığını ve ilaçlara nasıl yanıt verdiğini etkileyen genlerin varyant formları olan farmakogenetik alleller, insan popülasyonları arasında çarpıcı biçimde farklı frekanslarda bulunmaktadır. Bir popülasyonda yaygın olan bir yıldız allel, başka bir popülasyonda nadir veya hiç bulunmayabilir; bu nedenle, belirli bir farmakogenetik varyantın klinik önemi, ele alındığı popülasyona bağlıdır.
Tanım
İlaç farmakokinetiğini ve farmakodinamiğini etkileyen genlerdeki allelik varyantların insan popülasyonları arasındaki farklı dağılımı, tipik olarak yıldız (*) allel nomenklatürü ve popülasyon allel frekansları kullanılarak tanımlanmaktadır.
Kapsam
Bu konu, farmakogen allel frekanslarının popülasyonlar arasında nasıl ve neden farklılaştığını, bu varyasyonu belgeleyen başlıca katalogları ve dizileme projelerini ve hangi varyantların nerede önemli olduğuna dair sonuçları açıklamaktadır. Varyasyonun tanımlayıcı genetiğine odaklanmaktadır; test veya reçeteleme için bir rehber değildir.
Temel sorular
- Hangi farmakogenler popülasyonlar arasında en büyük frekans farklılıklarını göstermektedir?
- Yıldız alleller ve fonksiyonel kategorileri dünya çapında nasıl dağılmaktadır?
- Farmakogen allel frekanslarını hangi veri kaynakları belgelemektedir?
- Allel frekansları neden farklılık göstermektedir - bu örüntüyü hangi evrimsel süreçler yönlendirmektedir?
- Popülasyon varyasyonu, bir test panelinin hangi allelleri içermesi gerektiğini nasıl etkilemektedir?
Anahtar kavramlar
- Yıldız (*) allel nomenklatürü
- Allel frekansı
- Sitokrom P450 (örn. CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9) varyasyonu
- Fonksiyonel allel kategorileri (fonksiyon yok, azalmış fonksiyon, normal, artmış fonksiyon)
- Genetik sürüklenme, seçilim ve göç
- Nadir ve popülasyona özgü varyantlar
- Referans veri tabanları (1000 Genom, ExAC/gnomAD, PharmGKB)
Mekanizmalar
Varyasyon, farmakogenlerde mutasyonlar meydana geldiği ve ardından genetik sürüklenme, doğal seçilim ile insan göçlerinin darboğazları ve genişlemeleri yoluyla nesiller boyunca frekanslarının değişmesi nedeniyle ortaya çıkmaktadır. Nötr varyasyonun küresel modellerini üreten aynı süreçler, fonksiyonel farmakogenetik allelleri de düzensiz bir şekilde dağıtmıştır. Popülasyon ölçekli dizilemenin meta-analizleri, klinik olarak kullanılan ilaçların büyük bir kısmını metabolize eden sitokrom P450 genleri için, metabolize edici fenotiplerin öngörülen dağılımının popülasyonlar arasında önemli ölçüde farklılık gösterdiğini ortaya koymaktadır; bu durum kısmen yaygın varyantlardan ve kısmen de standart genotipleme panellerinin yakalayamayabileceği nadir, popülasyona özgü varyantların bolluğundan kaynaklanmaktadır. En büyük genetik çeşitliliği koruyan Afrika popülasyonları, başka yerlerde nadir veya gözlemlenmemiş birçok varyantı taşımaktadır; bu nedenle, esas olarak Avrupa verilerinden oluşturulan paneller, bu popülasyonların farmakogenetik varyasyonunu sistematik olarak eksik tespit etmektedir.
Klinik önem
Bir farmakogenetik testin veya kılavuzun bir hastaya ne kadar iyi uygulandığı, o hastanın popülasyonunda yaygın olan allelleri ne kadar eksiksiz yakaladığına bağlıdır. Bu madde, bu bağımlılığın tanımlayıcı temelini açıklamaktadır ve hangi testlerin sipariş edileceği veya sonuçlara göre nasıl hareket edileceği konusunda bir tavsiye değildir; bunlar, doğrulanmış klinik kılavuzlar ve nitelikli klinisyenler için önemli konulardır.
Epidemiyoloji
1000 Genom Projesi gibi kataloglar ve büyük ekzom ve genom toplulukları, birçok farmakogen için allel frekanslarının kıtasal ve bölgesel popülasyonlar arasında birkaç kat değiştiğini ve fonksiyonel farmakogenetik varyasyonun önemli bir kısmının az çalışılmış popülasyonlarda yoğunlaşmış nadir varyantlardan oluştuğunu belgelemektedir.
Tarihçe
Farmakogenetik, yirminci yüzyılın ortalarında ilaç metabolizmasındaki kalıtsal farklılıklara ilişkin gözlemlerle başlamış ve yıldız-allel nomenklatürü daha sonra varyantların adlandırılmasını standartlaştırmıştır. Popülasyon ölçekli dizilemenin (2010'larda 1000 Genom Projesi ve büyük ekzom toplulukları) gelişi, farmakogen allel frekanslarını dünya çapında nicelendirmeyi mümkün kılmış ve Zhou ve arkadaşları (2017) gibi meta-analizler, sitokrom P450 allellerinin küresel dağılımını haritalandırarak hem yaygın varyant farklılıklarını hem de nadir varyantların büyük bir rezervuarını vurgulamıştır.
Tartışmalar
- Nadir ve yeni farmakogenetik varyantlar nasıl ele alınmalıdır?
- Fonksiyonel varyasyonun çoğu nadir ve popülasyona özgüdür, sabit genotipleme panellerinin dışında kalmaktadır; etkilerini bilgisayar ortamında tahmin etmek, kapsamlı dizileme yapmak veya panelleri genişletmek açık bir metodolojik sorudur.
Öne çıkan isimler
- Volker M. Lauschke
- Magnus Ingelman-Sundberg
- Sarah Tishkoff
- Charles Rotimi
İlgili konular
Temel eserler
- zhou-2017
- 1000genomes-2015
- rotimi-2017
Sıkça sorulan sorular
- Yıldız (*) allel nedir?
- Yıldız-allel nomenklatürü, bir farmakogenin (örneğin CYP2D6*4) varyant formlarını adlandırmak için standartlaştırılmış bir sistemdir; her biri belirli dizi varyantları ile tanımlanır ve bir fonksiyonel kategoriye atanır. Bu allellerin frekansları popülasyonlar arasında farklılık göstermektedir.
- Nadir varyantlar neden özel bir sorun teşkil etmektedir?
- Fonksiyonel farmakogenetik varyasyonun büyük bir kısmı nadir, genellikle popülasyona özgü varyantlardan oluşmaktadır. İyi çalışılmış popülasyonlardan tasarlanmış sabit genotipleme panelleri bunları gözden kaçırabilir, bu da az temsil edilen popülasyonlardaki varyasyonun eksik tespit edilmesine yol açabilir.