หลักการทั่วไปของพิษวิทยา

หลักการทั่วไปของพิษวิทยาเป็นแนวคิดพื้นฐานที่ควบคุมว่าสารเคมี กายภาพ และชีวภาพก่อให้เกิดผลเสียต่อระบบสิ่งมีชีวิตได้อย่างไร สาขาวิชานี้จัดระเบียบโดยอาศัยแนวคิดหลักไม่กี่ประการ ได้แก่ ปริมาณยาเป็นตัวกำหนดความเป็นพิษ การสัมผัสและผลกระทบเชื่อมโยงกันด้วยความสัมพันธ์ที่สามารถระบุได้ ความสามารถโดยธรรมชาติของสารในการก่ออันตราย (hazard) แตกต่างจากความน่าจะเป็นของการเกิดอันตรายภายใต้สภาวะจริง (risk) และร่างกายเปลี่ยนแปลงสารแปลกปลอมทางเคมีในลักษณะที่สามารถล้างพิษ หรือในทางกลับกัน อาจกระตุ้นให้เกิดพิษได้

Definition

พิษวิทยาคือการศึกษาผลกระทบที่ไม่พึงประสงค์ของสารเคมี กายภาพ และชีวภาพต่อสิ่งมีชีวิต รวมถึงกลไกของผลกระทบเหล่านั้น ความสัมพันธ์ระหว่างการสัมผัสและการตอบสนอง และการประเมินความเสี่ยงที่เกิดขึ้น

Scope

ส่วนนี้จะนำผู้อ่านไปสู่แก่นแนวคิดของพิษวิทยาในฐานะวิทยาศาสตร์ มากกว่าที่จะกล่าวถึงสารพิษหรือกลุ่มอาการทางคลินิกที่เฉพาะเจาะจง โดยจะกำหนดความสัมพันธ์ระหว่างขนาดยาและการตอบสนอง ความแตกต่างระหว่างอันตรายและความเสี่ยง เส้นทางที่สารเข้าสู่ร่างกาย รูปแบบเวลาของความเป็นพิษแบบเฉียบพลันและเรื้อรัง และการจัดการเมแทบอลิซึมของสารแปลกปลอม สารพิษเฉพาะทาง พิษวิทยาเฉพาะอวัยวะ และการจัดการทางคลินิกจะกล่าวถึงในส่วนอื่น ๆ ส่วนนี้จะเน้นที่คำศัพท์และเหตุผลร่วมกันที่เป็นรากฐานของสาขาวิชาทั้งหมด

Sub-topics

• ความเป็นพิษเฉียบพลันและเรื้อรัง
• ความสัมพันธ์ระหว่างขนาดยาและการตอบสนอง
• การประเมินอันตรายเทียบกับการประเมินความเสี่ยง
• ช่องทางการรับสัมผัส
• เมแทบอลิซึมของสารแปลกปลอมและการกระตุ้นทางชีวภาพ

Core questions

• ขนาดของการสัมผัสสัมพันธ์กับขนาดและความน่าจะเป็นของผลกระทบที่ไม่พึงประสงค์อย่างไร?
• อะไรคือสิ่งที่แยกความแตกต่างระหว่างอันตรายโดยธรรมชาติของสารกับความเสี่ยงที่สารนั้นก่อให้เกิดภายใต้สภาวะการสัมผัสจริง?
• สารเข้าถึงตำแหน่งที่ออกฤทธิ์ได้อย่างไร และเส้นทางนั้นกำหนดผลลัพธ์ที่เป็นพิษอย่างไร?
• ระบบเมแทบอลิซึมของร่างกายกำหนดได้อย่างไรว่าสารเคมีแปลกปลอมจะถูกล้างพิษหรือทำให้เป็นพิษมากขึ้น?
• การสัมผัสในปริมาณสูงครั้งเดียวและการสัมผัสในปริมาณต่ำเป็นเวลานานแตกต่างกันอย่างไรในแง่ของการบาดเจ็บที่เกิดขึ้น?

Key concepts

• ขนาดยาและการสัมผัส
• อันตรายเทียบกับความเสี่ยง
• เส้นทางการสัมผัส
• ความเป็นพิษเฉียบพลันและเรื้อรัง
• เมแทบอลิซึมของสารแปลกปลอมและการกระตุ้นทางชีวภาพ
• ความเป็นพิษต่ออวัยวะเป้าหมาย
• ระดับเกณฑ์และระดับที่ไม่มีผลกระทบที่ไม่พึงประสงค์ที่สังเกตได้

Key theories

หลักการความสัมพันธ์ระหว่างขนาดยาและการตอบสนอง ("ปริมาณยาเป็นตัวกำหนดความเป็นพิษ")

ความรุนแรงหรือความถี่ของผลกระทบที่เป็นพิษเป็นฟังก์ชันที่แบ่งระดับของขนาดยาที่ได้รับ สารเกือบทุกชนิดอาจเป็นอันตรายได้ในปริมาณที่เพียงพอและทนได้ต่ำกว่านั้น ทำให้การหาปริมาณความสัมพันธ์ระหว่างขนาดยาและการตอบสนองเป็นภารกิจหลักของพิษวิทยา

ฮอร์มีซิส (Hormesis)

สำหรับสารบางชนิด เส้นโค้งความสัมพันธ์ระหว่างขนาดยาและการตอบสนองเป็นแบบสองเฟส โดยมีการกระตุ้นในปริมาณต่ำและการยับยั้งในปริมาณสูง ซึ่งเป็นรูปแบบที่ท้าทายการประมาณค่าเชิงเส้นตรงจากปริมาณสูงไปสู่ปริมาณต่ำในการประเมินความเสี่ยง

Mechanisms

ผลกระทบที่เป็นพิษเกิดขึ้นเมื่อสารไปถึงเป้าหมายทางชีวภาพในความเข้มข้นที่เพียงพอที่จะรบกวนการทำงานปกติ ขั้นตอนที่เกี่ยวข้องจัดระเบียบโดยพิษจลนศาสตร์ (toxicokinetics) (การดูดซึม การกระจาย การเผาผลาญ และการขับถ่าย ซึ่งกำหนดปริมาณสารที่ไปถึงเป้าหมาย) และพิษพลวัต (toxicodynamics) (การมีปฏิสัมพันธ์กับเป้าหมายและการบาดเจ็บที่ตามมา) การเผาผลาญเป็นสิ่งสำคัญ: ระบบเอนไซม์ โดยเฉพาะอย่างยิ่งตระกูลไซโตโครม P450 อาจเปลี่ยนสารเคมีที่ชอบไขมันให้เป็นสารเมแทบอไลต์ที่ละลายน้ำได้เพื่อขับถ่าย แต่ปฏิกิริยาเดียวกันนี้สามารถสร้างสารตัวกลางที่ทำปฏิกิริยาได้ซึ่งจับกับโมเลกุลขนาดใหญ่ของเซลล์และเริ่มเกิดความเสียหาย ความสัมพันธ์ระหว่างขนาดยาและการตอบสนองที่สังเกตได้เป็นผลสุทธิของกระบวนการเหล่านี้ที่รวมเข้าด้วยกันตลอดเส้นทาง ระยะเวลา และรูปแบบของการสัมผัส

Clinical relevance

หลักการในส่วนนี้เป็นพื้นฐานที่แพทย์ ผู้ควบคุม และนักวิทยาศาสตร์ใช้ในการตีความหลักฐานเกี่ยวกับความปลอดภัยของสารเคมีและยา อ่านงานวิจัยด้านพิษวิทยา และทำความเข้าใจว่าเหตุใดสารที่อาจเป็นอันตรายในสถานการณ์หนึ่งจึงอาจทนได้ในอีกสถานการณ์หนึ่ง หลักการเหล่านี้อธิบายว่าความเสี่ยงจากพิษถูกสร้างแนวคิดและประเมินอย่างไร และให้ข้อมูลพื้นฐานสำหรับการประเมินหลักฐาน ไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัยรายบุคคล การจัดการการสัมผัส หรือการตัดสินใจในการรักษา

Evidence & guidelines

การปฏิบัติการประเมินความสัมพันธ์ระหว่างขนาดยาและการตอบสนองเชิงปริมาณและการประเมินความเสี่ยงในสาขานี้อาศัยกรอบการทำงานที่กำหนดโดย National Research Council (1983) ซึ่งแยกการระบุอันตราย การประเมินความสัมพันธ์ระหว่างขนาดยาและการตอบสนอง การประเมินการสัมผัส และการกำหนดลักษณะความเสี่ยง วิธีการพื้นฐาน เช่น ค่ามัธยฐานของขนาดยาที่ทำให้เสียชีวิต (Trevan, 1927) และความเข้าใจเชิงกลไกในปัจจุบันของการกระตุ้นทางชีวภาพ (Guengerich, 2008) ได้รับการสรุปไว้ในตำราอ้างอิงมาตรฐาน เช่น Casarett and Doull's Toxicology

History

คำกล่าวที่ว่า "ปริมาณยาเป็นตัวกำหนดความเป็นพิษ" ซึ่งเชื่อกันว่าเป็นของแพทย์ในศตวรรษที่สิบหก Paracelsus เป็นจุดยึดของประวัติศาสตร์แนวคิดของสาขาวิชานี้ พิษวิทยาเชิงปริมาณเริ่มเป็นรูปเป็นร่างในช่วงต้นศตวรรษที่ยี่สิบเมื่อ Trevan (1927) ได้กำหนดค่ามัธยฐานของขนาดยาที่ทำให้เสียชีวิตอย่างเป็นทางการเพื่อเป็นวิธีแสดงและเปรียบเทียบความแรงของพิษ ตลอดศตวรรษที่ยี่สิบ สาขาวิชานี้ได้ขยายจากความเป็นพิษเฉียบพลันไปสู่กลไก ผลกระทบเรื้อรังและปริมาณต่ำ และการแยกอันตรายออกจากความเสี่ยงอย่างเป็นทางการ ซึ่งได้รับการรวมเข้าด้วยกันสำหรับวิทยาศาสตร์การกำกับดูแลโดย National Research Council (1983)

Debates

มีเกณฑ์เสมอหรือไม่ที่ต่ำกว่านั้นจะไม่มีอันตรายเกิดขึ้น?

สำหรับจุดสิ้นสุดหลายจุด มีการสันนิษฐานว่ามีเกณฑ์ที่ไม่มีผลกระทบ แต่สำหรับสารก่อมะเร็งที่ก่อให้เกิดการกลายพันธุ์และจุดสิ้นสุดอื่น ๆ บางอย่าง มีการโต้แย้งแบบจำลองที่ไม่ใช่เกณฑ์หรือแบบสองเฟส (ฮอร์มีติก) ซึ่งมีนัยสำคัญต่อการประมาณความเสี่ยงในปริมาณต่ำ

Key figures

• Paracelsus
• John W. Trevan
• Edward J. Calabrese
• F. Peter Guengerich

Seminal works

• trevan-1927
• nrc-1983
• calabrese-2003

Frequently asked questions

คำว่า "ปริมาณยาเป็นตัวกำหนดความเป็นพิษ" หมายความว่าอย่างไร?

คำกล่าวนี้เป็นหลักการสำคัญทางพิษวิทยาที่ว่าสารจะเป็นอันตรายหรือไม่ขึ้นอยู่กับปริมาณที่ได้รับ: สารเกือบทุกชนิดอาจเป็นพิษได้ในปริมาณที่สูงพอ และทนได้ต่ำกว่าระดับหนึ่ง ดังนั้นความสัมพันธ์ระหว่างขนาดยาและผลกระทบ ไม่ใช่สารเพียงอย่างเดียว จึงเป็นตัวกำหนดความเป็นพิษ

พิษวิทยาแตกต่างจากเภสัชวิทยาอย่างไร?

ทั้งสองสาขาวิชาศึกษาว่าสารเคมีมีปฏิสัมพันธ์กับระบบสิ่งมีชีวิตอย่างไร แต่เภสัชวิทยาเน้นผลประโยชน์และผลการรักษา ในขณะที่พิษวิทยาเน้นผลกระทบที่ไม่พึงประสงค์ กลไกของผลกระทบเหล่านั้น และการประเมินความเสี่ยงที่อาจเกิดขึ้น