การส่งสัญญาณ Wnt และ Beta-Catenin

วิถี Wnt แบบแคนอนิก (canonical Wnt pathway) ควบคุมการแสดงออกของยีนโดยการควบคุมความเสถียรของเบต้า-แคเทนิน (beta-catenin) หากไม่มีสัญญาณ Wnt เบต้า-แคเทนินจะถูกย่อยสลายอย่างต่อเนื่อง แต่เมื่อ Wnt จับกับตัวรับของมัน กลไกการย่อยสลายจะถูกปิดลง ทำให้เบต้า-แคเทนินสะสมและเข้าสู่นิวเคลียส ซึ่งจะจับคู่กับปัจจัย TCF/LEF เพื่อกระตุ้นยีนที่ควบคุมการพัฒนา การสร้างเซลล์ต้นกำเนิดใหม่ และการรักษาสมดุลของเนื้อเยื่อ

Definition

การส่งสัญญาณ Wnt/beta-catenin เป็นวิถีที่ลิแกนด์ Wnt จับกับตัวรับ Frizzled และตัวรับร่วม LRP เพื่อยับยั้งคอมเพล็กซ์ทำลายในไซโตพลาสซึม ทำให้เบต้า-แคเทนินหลุดพ้นจากการย่อยสลาย สะสมตัว เข้าสู่นิวเคลียส และทำงานร่วมกับปัจจัยการถอดรหัส TCF/LEF เพื่อควบคุมยีนเป้าหมาย

Scope

เนื้อหานี้ครอบคลุมถึงคอมเพล็กซ์ทำลาย (destruction complex) ที่รักษาระดับเบต้า-แคเทนินให้ต่ำลง กลไกที่ลิแกนด์ Wnt จับแล้วยับยั้งคอมเพล็กซ์ดังกล่าว การจับคู่ในนิวเคลียสกับปัจจัยการถอดรหัส TCF/LEF และผลที่ตามมาของการควบคุมที่ผิดปกติในการพัฒนาและโรคมะเร็ง เนื้อหานี้เป็นข้อมูลอ้างอิงเกี่ยวกับกลไก ไม่ใช่คำแนะนำทางคลินิก

Core questions

• เบต้า-แคเทนินถูกรักษาระดับให้ต่ำได้อย่างไรเมื่อไม่มีสัญญาณ Wnt?
• การจับของ Wnt ปิดการทำงานของคอมเพล็กซ์ทำลายได้อย่างไร?
• โปรตีนชนิดเดียวกันสามารถทำหน้าที่ทั้งที่จุดเชื่อมต่อระหว่างเซลล์และการถอดรหัสได้อย่างไร?
• ทำไมการกลายพันธุ์ที่ทำให้เบต้า-แคเทนินเสถียรขึ้นจึงเป็นสาเหตุของมะเร็ง?

Key concepts

• คอมเพล็กซ์ทำลายเบต้า-แคเทนิน (APC, Axin, GSK-3beta)
• ตัวรับ Frizzled และตัวรับร่วม LRP5/6
• ความเสถียรของเบต้า-แคเทนินที่ถูกควบคุม
• คู่จับ DNA TCF/LEF
• การบำรุงรักษาและการสร้างเซลล์ต้นกำเนิดใหม่
• การสูญเสีย APC และการกระตุ้น Wnt อย่างต่อเนื่อง
• บทบาทคู่ของเบต้า-แคเทนินทั้งในเชิงโครงสร้างและการส่งสัญญาณ

Mechanisms

ในกรณีที่ไม่มี Wnt คอมเพล็กซ์ทำลายซึ่งประกอบด้วย APC, Axin และไคเนส GSK-3beta จะฟอสโฟรีเลทเบต้า-แคเทนินและส่งไปย่อยสลายโดยโปรตีเอโซม (proteasomal degradation) ทำให้ระดับของมันต่ำลง เมื่อ Wnt จับกับ Frizzled และตัวรับร่วม LRP5/6 คอมเพล็กซ์จะถูกดึงไปยังเยื่อหุ้มเซลล์และถูกยับยั้ง ทำให้เบต้า-แคเทนินหลุดพ้นจากการย่อยสลายและสะสมตัว จากนั้นจะเข้าสู่นิวเคลียสและจับกับปัจจัยการถอดรหัส TCF/LEF เปลี่ยนจากตัวยับยั้งไปเป็นตัวกระตุ้นยีนเป้าหมายของ Wnt (Clevers, 2006) วิถีนี้มีความสำคัญต่อการพัฒนา การสร้างเซลล์ต้นกำเนิดใหม่ และการรักษาสมดุลของเนื้อเยื่อ และการหยุดชะงักของมันเป็นสาเหตุหลักของโรค (Clevers & Nusse, 2012) เบต้า-แคเทนินยังมีบทบาทเชิงโครงสร้างแยกต่างหากที่จุดเชื่อมต่อแอดเฮเรนส์ (adherens junctions) โดยเชื่อมแคดเฮริน (cadherins) เข้ากับโครงร่างเซลล์ (cytoskeleton) ซึ่งแตกต่างจากบทบาทในการถอดรหัส (Halbleib & Nelson, 2006)

Clinical relevance

การกลายพันธุ์ที่ทำให้ APC ไม่ทำงานหรือทำให้เบต้า-แคเทนินเสถียรขึ้น ทำให้เกิดการแสดงออกของยีนเป้าหมาย Wnt อย่างต่อเนื่อง และเป็นลักษณะเด่นของมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนัก รวมถึงมะเร็งอื่นๆ ในขณะที่บทบาทของวิถีนี้ในเซลล์ต้นกำเนิดเป็นพื้นฐานของความสำคัญในการสร้างเนื้อเยื่อใหม่ (Clevers & Nusse, 2012) เนื้อหานี้สรุปความเชื่อมโยงเหล่านั้นเป็นข้อมูลพื้นฐานและไม่ได้ให้คำแนะนำในการวินิจฉัยหรือการรักษา

Evidence & guidelines

วิถีนี้อิงจากการศึกษาทางพันธุกรรมพัฒนาการและชีวเคมีที่สังเคราะห์ขึ้นในบทความทบทวนที่สำคัญ และเป็นวิทยาศาสตร์อ้างอิงมากกว่าที่จะเป็นหัวข้อของแนวทางปฏิบัติทางคลินิก บทความทบทวนที่อ้างถึงแสดงถึงกลไกที่เป็นที่ยอมรับและเชื่อมโยงกับโรค

History

วิถีนี้เกิดขึ้นจากการบรรจบกันของพันธุศาสตร์มะเร็ง ซึ่งพบยีน Wnt ว่าเป็นโปรโตอองโคยีน (proto-oncogene) ของเนื้องอกเต้านมในหนู และพันธุศาสตร์พัฒนาการใน Drosophila ซึ่งมีการระบุลักษณะของคู่กันในส่วนขั้ว (segment-polarity counterpart) การระบุเบต้า-แคเทนิน คอมเพล็กซ์ทำลาย และคู่ TCF/LEF ได้รวมสายงานเหล่านี้เข้าด้วยกันเป็นวิถี Wnt แบบแคนอนิก

Key figures

• Hans Clevers
• Roel Nusse
• Harold Varmus
• W. James Nelson

Seminal works

• clevers-2006
• clevers-2012

Frequently asked questions

ทำไมเบต้า-แคเทนินจึงถูกเรียกว่าสัญญาณที่ควบคุมด้วยความเสถียร?

สัญญาณไม่ได้เปลี่ยนปริมาณการสร้างเบต้า-แคเทนิน แต่เปลี่ยนความเร็วในการย่อยสลาย การปิดการย่อยสลายทำให้มันสะสมและเข้าถึงนิวเคลียส ดังนั้นระดับของมันจึงเป็นผลลัพธ์ของวิถีนี้

เบต้า-แคเทนินทำหน้าที่เป็นคู่ของปัจจัยการถอดรหัสเท่านั้นหรือไม่?

ไม่ เบต้า-แคเทนินยังมีบทบาทเชิงโครงสร้างที่จุดเชื่อมต่อแอดเฮเรนส์ระหว่างเซลล์ โดยเชื่อมแคดเฮรินเข้ากับโครงร่างเซลล์ ซึ่งแยกจากบทบาทในการถอดรหัสที่ขับเคลื่อนโดย Wnt