ปัจจัยการเติบโตและวิถีการส่งสัญญาณของตัวรับ

ปัจจัยการเติบโตเป็นโปรตีนส่งสัญญาณที่หลั่งออกมาซึ่งจับกับตัวรับบนผิวเซลล์และสั่งการให้เซลล์เพิ่มจำนวน มีชีวิตรอด เคลื่อนที่ หรือเปลี่ยนแปลงสภาพ ในการพัฒนา สิ่งมีชีวิตใช้ชุดวิถีที่ได้รับการอนุรักษ์ไว้จำนวนน้อย ซึ่งรวมถึงวิถีรีเซพเตอร์ไทโรซีนไคเนสที่ถูกกระตุ้นโดยไฟโบรบลาสต์และปัจจัยการเติบโตอื่นๆ ร่วมกับ Wnt, Hedgehog, Notch และซูเปอร์แฟมิลี TGF-beta/BMP เพื่อส่งข้อมูลระหว่างเซลล์และเนื้อเยื่อ โดยการเชื่อมโยงสัญญาณภายนอกเซลล์กับการเปลี่ยนแปลงของการแสดงออกของยีน ปัจจัยการเติบโตและวิถีการส่งสัญญาณของตัวรับจะประสานงานการสร้างตัวอ่อน

Definition

ปัจจัยการเติบโตคือโพลีเปปไทด์ที่หลั่งออกมาซึ่งจับกับตัวรับเฉพาะบนผิวเซลล์เพื่อควบคุมการเพิ่มจำนวน การอยู่รอด การเคลื่อนที่ และการเปลี่ยนแปลงสภาพของเซลล์; วิถีการส่งสัญญาณของตัวรับคือการถ่ายทอดโมเลกุลที่นำสัญญาณที่เกิดขึ้นจากตัวรับไปยังตัวกระตุ้นภายในเซลล์และการเปลี่ยนแปลงการแสดงออกของยีน

Scope

บทความนี้ครอบคลุมถึงวิธีการที่ปัจจัยการเติบโตเข้าจับกับตัวรับของมัน วิถีการส่งสัญญาณหลักในการพัฒนาและวิธีการที่พวกมันส่งสัญญาณไปยังนิวเคลียส และหลักการที่เกิดขึ้นซ้ำของการนำวิถีกลับมาใช้ใหม่ การรวมเข้าด้วยกัน และการตอบสนองที่ขึ้นอยู่กับบริบท บทความนี้ถือว่าการส่งสัญญาณในการพัฒนาเป็นหัวข้อทางโมเลกุล และเป็นข้อมูลอ้างอิงและการศึกษา ไม่ใช่แนวทางทางคลินิก

Core questions

• ปัจจัยการเติบโตกระตุ้นตัวรับบนผิวเซลล์ได้อย่างไร?
• วิถีการส่งสัญญาณหลักที่ใช้ในระหว่างการพัฒนาคืออะไร?
• สัญญาณภายนอกเซลล์ถูกส่งผ่านไปสู่การเปลี่ยนแปลงของการแสดงออกของยีนได้อย่างไร?
• ทำไมวิถีเดียวกันจึงถูกนำกลับมาใช้ใหม่ในเนื้อเยื่อหลายชนิด และความจำเพาะเกิดขึ้นได้อย่างไร?

Key concepts

• การจับกันของลิแกนด์-ตัวรับและการกระตุ้นตัวรับ
• รีเซพเตอร์ไทโรซีนไคเนสและน้ำตกสัญญาณ RAS-MAPK
• การส่งสัญญาณ Wnt/เบต้า-แคเทนิน
• การส่งสัญญาณ Hedgehog
• Notch และการส่งสัญญาณแบบเซลล์ต่อเซลล์โดยตรง
• การส่งสัญญาณซูเปอร์แฟมิลี TGF-beta/BMP
• การรวมสัญญาณและการตอบสนองที่ขึ้นอยู่กับบริบท

Key theories

การส่งสัญญาณรีเซพเตอร์ไทโรซีนไคเนส

ปัจจัยการเติบโตจำนวนมากออกฤทธิ์ผ่านรีเซพเตอร์ไทโรซีนไคเนส ซึ่งการรวมตัวที่ถูกชักนำโดยลิแกนด์จะกระตุ้นการเติมหมู่ฟอสเฟตในตัวเองและการดึงดูดตัวกระตุ้นภายในเซลล์ ซึ่งส่งสัญญาณผ่านน้ำตกสัญญาณ เช่น วิถี RAS-MAPK เพื่อควบคุมการแสดงออกของยีนและพฤติกรรมของเซลล์

ชุดเครื่องมือวิถีการพัฒนาที่ได้รับการอนุรักษ์ไว้

การพัฒนาอาศัยชุดวิถีการส่งสัญญาณที่ได้รับการอนุรักษ์ไว้จำนวนน้อย — รีเซพเตอร์ไทโรซีนไคเนส/FGF, Wnt, Hedgehog, Notch และ TGF-beta/BMP — ซึ่งถูกนำกลับมาใช้ใหม่ในเนื้อเยื่อและระยะต่างๆ โดยบริบทของเซลล์เป็นตัวกำหนดการตอบสนอง

Mechanisms

การส่งสัญญาณของปัจจัยการเติบโตเริ่มต้นขึ้นเมื่อลิแกนด์ที่หลั่งออกมาจับกับตัวรับเฉพาะบนผิวเซลล์ ซึ่งจะเปลี่ยนโครงสร้างหรือสถานะการรวมตัวของตัวรับ สำหรับรีเซพเตอร์ไทโรซีนไคเนส การจับของลิแกนด์จะส่งเสริมการรวมตัวของตัวรับและการเติมหมู่ฟอสเฟตในตัวเอง ซึ่งสร้างตำแหน่งการจับที่ดึงดูดโปรตีนอะแดปเตอร์และโปรตีนตัวกระตุ้น และเริ่มการทำงานของน้ำตกสัญญาณภายในเซลล์ เช่น วิถี RAS-MAPK ซึ่งเปลี่ยนแปลงการแสดงออกของยีน วิถีการพัฒนาอื่นๆ ส่งสัญญาณโดยใช้ตรรกะที่แตกต่างกัน: ลิแกนด์ Wnt ทำให้เบต้า-แคเทนินคงตัวเพื่อให้สามารถเข้าสู่นิวเคลียสและควบคุมการถอดรหัส; การส่งสัญญาณ Hedgehog ควบคุมการประมวลผลและกิจกรรมของปัจจัยการถอดรหัส GLI; Notch ถูกกระตุ้นโดยการสัมผัสโดยตรงกับลิแกนด์บนเซลล์ข้างเคียง ซึ่งปล่อยชิ้นส่วนภายในเซลล์ที่ควบคุมการถอดรหัส; และซูเปอร์แฟมิลี TGF-beta/BMP ส่งสัญญาณผ่านรีเซพเตอร์เซรีน/ทรีโอนีนไคเนสที่กระตุ้นปัจจัยการถอดรหัส SMAD ในวิถีเหล่านี้ ชุดเครื่องมือโมเลกุลเดียวกันถูกนำกลับมาใช้ใหม่ในเนื้อเยื่อที่แตกต่างกัน และความจำเพาะเกิดขึ้นจากบริบทของเซลล์ การรวมกันของสัญญาณ และการตอบรับที่รวมและกำหนดเวลาการตอบสนอง

Clinical relevance

วิถีปัจจัยการเติบโตที่สร้างตัวอ่อนยังเกี่ยวข้องกับความผิดปกติแต่กำเนิดเมื่อมีการกลายพันธุ์และในโรคมะเร็งเมื่อมีการควบคุมผิดปกติ และเป็นเป้าหมายของความสนใจทางชีวการแพทย์อย่างมาก บทความนี้อธิบายกลไกการส่งสัญญาณเพื่อการอ้างอิงและการศึกษา และไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัยหรือการรักษา

Evidence & guidelines

หลักฐานมาจากชีวเคมี ชีววิทยาโครงสร้าง พันธุศาสตร์ และชีววิทยาของเซลล์ในระบบแบบจำลองที่กำหนดลิแกนด์ ตัวรับ และน้ำตกสัญญาณปลายน้ำ ซึ่งสังเคราะห์ในวรรณกรรมทบทวนและตำราเรียนมากกว่าแนวทางทางคลินิก

History

การระบุปัจจัยการเติบโตและตัวรับของพวกมันในช่วงครึ่งหลังของศตวรรษที่ 20 ได้ยืนยันว่าเซลล์สื่อสารกันผ่านโปรตีนที่หลั่งออกมาซึ่งออกฤทธิ์บนตัวรับบนผิวเซลล์ การค้นพบว่าตัวรับจำนวนมากดังกล่าวเป็นไทโรซีนไคเนสได้เชื่อมโยงสัญญาณภายนอกเซลล์กับน้ำตกสัญญาณภายในเซลล์ที่กำหนดไว้ และการวิเคราะห์ทางพันธุกรรมของการพัฒนาในแมลง หนอน และสัตว์มีกระดูกสันหลังได้เปิดเผยว่าชุดวิถีที่ได้รับการอนุรักษ์ไว้จำนวนน้อย — Wnt, Hedgehog, Notch, TGF-beta/BMP และการส่งสัญญาณรีเซพเตอร์ไทโรซีนไคเนส — ถูกนำกลับมาใช้ใหม่ตลอดการเกิดตัวอ่อน

Key figures

• Joseph Schlessinger
• Mark Lemmon
• Roel Nusse
• Spyros Artavanis-Tsakonas
• Norbert Perrimon

Seminal works

• lemmon-schlessinger-2010
• perrimon-2012
• artavanis-tsakonas-1999

Frequently asked questions

ปัจจัยการเติบโตภายนอกเซลล์เปลี่ยนแปลงการแสดงออกของยีนในเซลล์ได้อย่างไร?

ปัจจัยการเติบโตจะจับกับตัวรับบนผิวเซลล์ ซึ่งจะกระตุ้นน้ำตกสัญญาณภายในเซลล์ที่สิ้นสุดลงด้วยการปรับเปลี่ยนปัจจัยการถอดรหัส ดังนั้นสัญญาณภายนอกเซลล์จึงถูกแปลงทีละขั้นตอนไปสู่การเปลี่ยนแปลงของการแสดงออกของยีน

ทำไมวิถีการส่งสัญญาณเพียงไม่กี่วิถีจึงควบคุมเหตุการณ์การพัฒนาจำนวนมาก?

ชุดวิถีที่ได้รับการอนุรักษ์ไว้จำนวนน้อยถูกนำกลับมาใช้ใหม่ในเนื้อเยื่อและระยะต่างๆ และสัญญาณเดียวกันสามารถสร้างผลลัพธ์ที่แตกต่างกันได้ขึ้นอยู่กับบริบทของเซลล์ ประวัติก่อนหน้า และการรวมกันของสัญญาณที่เซลล์ได้รับ