การเคลื่อนที่ของเซลล์และการเปลี่ยนผ่านจากเซลล์เยื่อบุผิวเป็นเซลล์มีเซนไคม์

การสร้างตัวอ่อนต้องอาศัยการเคลื่อนที่ของเซลล์ และวิธีสำคัญที่เซลล์ได้รับความสามารถในการเคลื่อนที่คือการเปลี่ยนผ่านจากเซลล์เยื่อบุผิวเป็นเซลล์มีเซนไคม์ (epithelial-mesenchymal transition หรือ EMT) ซึ่งเซลล์เยื่อบุผิวที่เชื่อมติดกันอย่างแน่นหนาจะสูญเสียจุดเชื่อมต่อระหว่างเซลล์และขั้วบน-ล่าง และได้รับคุณสมบัติการเคลื่อนที่และการรุกรานของเซลล์มีเซนไคม์ กระบวนการ EMT และกระบวนการย้อนกลับช่วยให้แผ่นเซลล์ที่เกาะกันปล่อยเซลล์แต่ละเซลล์ที่เคลื่อนที่ไปยังตำแหน่งใหม่ เช่น ในระหว่างการเกิดแกสตรูเลชันและการสร้างเซลล์ประสาทเครสต์ EMT และการเคลื่อนที่แบบมีทิศทางร่วมกันจะจัดตำแหน่งเซลล์ใหม่เพื่อให้เนื้อเยื่อก่อตัวขึ้นในตำแหน่งที่ถูกต้อง

Definition

การเปลี่ยนผ่านจากเซลล์เยื่อบุผิวเป็นเซลล์มีเซนไคม์ (epithelial-mesenchymal transition) เป็นโปรแกรมของเซลล์ที่ย้อนกลับได้ ซึ่งเซลล์เยื่อบุผิวจะสูญเสียจุดเชื่อมต่อและขั้วบน-ล่าง และได้รับฟีโนไทป์แบบมีเซนไคม์ที่มีขั้วหน้า-หลัง และเพิ่มการเคลื่อนที่และการรุกราน; การเคลื่อนที่ของเซลล์คือการเคลื่อนที่แบบมีทิศทางของเซลล์ผ่านตัวอ่อนที่เกิดขึ้น

Scope

บทความนี้ครอบคลุมถึง EMT คืออะไร เหตุการณ์ระดับโมเลกุลที่ขับเคลื่อน EMT บทบาทของ EMT ในการพัฒนาตามปกติ และวิธีการเคลื่อนที่ของเซลล์เมื่อเซลล์กลายเป็นเซลล์ที่เคลื่อนที่ได้ บทความนี้ถือว่า EMT และการเคลื่อนที่ของเซลล์ในการพัฒนาเป็นหัวข้อทางโมเลกุลและเซลล์ และเป็นข้อมูลอ้างอิงและเพื่อการศึกษา ไม่ใช่คำแนะนำทางคลินิก

Core questions

• การเปลี่ยนแปลงระดับโมเลกุลใดที่เปลี่ยนเซลล์เยื่อบุผิวให้เป็นเซลล์มีเซนไคม์ที่เคลื่อนที่ได้?
• เหตุการณ์การพัฒนาใดที่ขึ้นอยู่กับ EMT และการเคลื่อนที่ของเซลล์?
• เซลล์ที่เคลื่อนที่รับรู้ทิศทางและไปถึงจุดหมายได้อย่างไร?
• EMT ในการพัฒนาเกี่ยวข้องกับการกระตุ้นใหม่ในโรคอย่างไร?

Key concepts

• การสูญเสียจุดเชื่อมต่อระหว่างเซลล์และขั้วบน-ล่าง
• ปัจจัยการถอดรหัส EMT (Snail, Slug, Twist, ZEB)
• การลดการแสดงออกของ E-cadherin
• การได้รับความสามารถในการเคลื่อนที่และการรุกราน
• การเปลี่ยนผ่านจากเซลล์มีเซนไคม์เป็นเซลล์เยื่อบุผิว (กระบวนการย้อนกลับ)
• การเคลื่อนที่ของเซลล์ประสาทเครสต์และการเกิดแกสตรูเลชัน
• การปรับโครงสร้างไซโตสเกเลตันและการยึดเกาะระหว่างเซลล์กับเมทริกซ์

Key theories

EMT ในฐานะโปรแกรมการพัฒนาที่ย้อนกลับได้

EMT เป็นการเปลี่ยนแปลงที่ประสานกันและย้อนกลับได้ ซึ่งวิถีการส่งสัญญาณจะกระตุ้นปัจจัยการถอดรหัส เช่น Snail, Slug, Twist และ ZEB ที่ยับยั้งยีนของเซลล์เยื่อบุผิวและกระตุ้นยีนของเซลล์มีเซนไคม์ ทำให้เซลล์สามารถแยกตัวและเคลื่อนที่ได้ และผ่านการเปลี่ยนผ่านแบบย้อนกลับ เซลล์สามารถกลับไปเป็นเซลล์เยื่อบุผิวในตำแหน่งปลายทางได้

การจัดประเภทบริบทของ EMT

EMT ได้รับการจัดระเบียบเป็นประเภทที่เกี่ยวข้องกับการพัฒนา การรักษาบาดแผลและการเกิดพังผืด และความก้าวหน้าของมะเร็ง โดยมีแกนกลางทางโมเลกุลร่วมกัน แต่เกิดขึ้นในสภาพแวดล้อมทางชีววิทยาที่แตกต่างกัน ซึ่งชี้แจงว่าโปรแกรมการพัฒนาถูกนำกลับมาใช้ใหม่ในโรคได้อย่างไร

Mechanisms

EMT ถูกขับเคลื่อนโดยสัญญาณการพัฒนา ซึ่งรวมถึง TGF-beta/BMP, Wnt, Notch และวิถีการส่งสัญญาณของปัจจัยการเจริญเติบโต ซึ่งกระตุ้นชุดของปัจจัยการถอดรหัสหลัก เช่น Snail, Slug, Twist และ ZEB ปัจจัยเหล่านี้จะยับยั้งยีนของเซลล์เยื่อบุผิว โดยเฉพาะอย่างยิ่งโมเลกุลการยึดเกาะระหว่างเซลล์ E-cadherin และกระตุ้นยีนของเซลล์มีเซนไคม์ ดังนั้นเซลล์จึงรื้อถอนจุดเชื่อมต่อแบบแน่นและแบบยึดเกาะ สูญเสียขั้วบน-ล่าง และปรับโครงสร้างไซโตสเกเลตันเพื่อรับขั้วหน้า-หลัง จากนั้นเซลล์จะยื่นส่วนยื่น สร้างและหมุนเวียนการยึดเกาะกับเมทริกซ์นอกเซลล์ และเคลื่อนที่โดยการยื่นออก การยึดเกาะ และการหดกลับที่ประสานกัน ในตัวอ่อน สิ่งนี้ช่วยให้เกิดเหตุการณ์ต่างๆ เช่น การแทรกตัวของเซลล์ในระหว่างการเกิดแกสตรูเลชัน และการแยกตัวและการเคลื่อนที่ของเซลล์ประสาทเครสต์ ซึ่งเคลื่อนที่ไปตามเส้นทางที่กำหนดโดยสัญญาณนอกเซลล์ก่อนที่จะเกิดการเปลี่ยนแปลงสภาพ เนื่องจาก EMT สามารถย้อนกลับได้ เซลล์ที่เคลื่อนที่สามารถผ่านการเปลี่ยนผ่านจากเซลล์มีเซนไคม์เป็นเซลล์เยื่อบุผิวแบบย้อนกลับเพื่อรวมตัวกันเป็นเซลล์เยื่อบุผิวในตำแหน่งใหม่

Clinical relevance

โปรแกรม EMT เดียวกันที่ขับเคลื่อนการสร้างรูปร่างตามปกติจะถูกกระตุ้นใหม่ในการเกิดพังผืดของเนื้อเยื่อ และในการรุกรานและการแพร่กระจายของมะเร็ง ทำให้ EMT ในการพัฒนาเป็นกรอบอ้างอิงสำหรับการทำความเข้าใจกระบวนการเหล่านี้ บทความนี้อธิบายกลไกเพื่อการอ้างอิงและการศึกษา และไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัยหรือการรักษา

Evidence & guidelines

หลักฐานมาจากชีววิทยาของเซลล์และการพัฒนา — การศึกษาการเกิดแกสตรูเลชันและเซลล์ประสาทเครสต์ในตัวอ่อนต้นแบบ การวิเคราะห์ระดับโมเลกุลของปัจจัยการถอดรหัส EMT และการถ่ายภาพเซลล์ที่เคลื่อนที่แบบสด — ซึ่งสังเคราะห์ในวรรณกรรมทบทวนและตำราเรียนมากกว่าแนวทางทางคลินิก

History

การรับรู้ว่าเซลล์ตัวอ่อนสามารถเปลี่ยนระหว่างสถานะเยื่อบุผิวและมีเซนไคม์ได้นั้นมาจากการศึกษาการเกิดแกสตรูเลชันและการเคลื่อนที่ของเซลล์ประสาทเครสต์ ในช่วงหลายทศวรรษต่อมา การควบคุมระดับโมเลกุลของ EMT ได้รับการกำหนด โดยมีการระบุปัจจัยการถอดรหัสที่ยับยั้ง E-cadherin และขับเคลื่อนการเปลี่ยนผ่าน และการตระหนักว่าโปรแกรมการพัฒนานี้ถูกนำกลับมาใช้ใหม่ในการเกิดพังผืดและมะเร็ง ทำให้ EMT ได้รับความสนใจอย่างกว้างขวางในวงการชีวการแพทย์ และกระตุ้นความพยายามในการจัดประเภทบริบทของมัน

Debates

EMT เป็นการเปลี่ยนแปลงแบบทั้งหมดหรือไม่มีเลย หรือเป็นสเปกตรัมของสถานะกลาง?

มีการถกเถียงกันว่าเซลล์จะเปลี่ยนระหว่างเอกลักษณ์ของเซลล์เยื่อบุผิวและมีเซนไคม์อย่างสมบูรณ์ หรือผ่านสถานะบางส่วนหรือลูกผสมที่เสถียรซึ่งมีคุณสมบัติผสมกัน โดยมีหลักฐานเพิ่มขึ้นที่แสดงว่าสถานะกลางเป็นเรื่องปกติและมีความสำคัญในการทำงาน

Key figures

• Jean Paul Thiery
• M. Angela Nieto
• Raghu Kalluri
• Robert Weinberg
• Rik Derynck

Seminal works

• thiery-2009
• kalluri-weinberg-2009
• lamouille-2014

Frequently asked questions

ทำไมเซลล์เยื่อบุผิวต้องผ่าน EMT เพื่อเคลื่อนที่?

เซลล์เยื่อบุผิวถูกยึดไว้ด้วยจุดเชื่อมต่อและขั้วบน-ล่าง; EMT จะรื้อถอนคุณสมบัติเหล่านี้และปรับโครงสร้างไซโตสเกเลตัน ทำให้เซลล์มีขั้วหน้า-หลังและการยึดเกาะที่ลดลงซึ่งจำเป็นสำหรับการแยกตัวและเคลื่อนที่

EMT ถาวรหรือไม่?

ไม่ EMT สามารถย้อนกลับได้: เซลล์ที่เคลื่อนที่แล้วสามารถผ่านการเปลี่ยนผ่านจากเซลล์มีเซนไคม์เป็นเซลล์เยื่อบุผิวแบบย้อนกลับและรวมตัวกันเป็นเนื้อเยื่อเยื่อบุผิวในตำแหน่งปลายทางได้