การควบคุมยีนและการกระตุ้นทรานสคริปชันแฟกเตอร์

วิถีการส่งสัญญาณหลายเส้นทางมาบรรจบกันที่นิวเคลียส ซึ่งเป็นที่ที่พวกมันเปลี่ยนแปลงยีนที่จะถูกถอดรหัส พื้นที่นี้ครอบคลุมเส้นทางการส่งสัญญาณหลักที่สัญญาณภายนอกเซลล์ถูกแปลไปสู่การกระตุ้น การปรับเปลี่ยน หรือการปลดปล่อยทรานสคริปชันแฟกเตอร์ที่จับกับ DNA และปรับเปลี่ยนการแสดงออกของยีน ซึ่งกำหนดชะตากรรมของเซลล์ การเจริญเติบโต ภูมิคุ้มกัน และการสร้างความแตกต่าง

Definition

การควบคุมยีนโดยการส่งสัญญาณ (gene regulation by signal transduction) คือชุดของกลไกที่สัญญาณภายนอกเซลล์หรือภายในเซลล์เปลี่ยนแปลงกิจกรรม ตำแหน่ง หรือปริมาณของทรานสคริปชันแฟกเตอร์ ซึ่งส่งผลให้เปลี่ยนแปลงอัตราการถอดรหัสของยีนเป้าหมายเฉพาะ

Scope

พื้นที่นี้จะกล่าวถึงการถอดรหัสที่ถูกควบคุมด้วยสัญญาณในฐานะที่เป็นประเด็นทางระเบียบวิธีและแนวคิดที่ครอบคลุมวิถีหลักหลายเส้นทาง ได้แก่ JAK-STAT, NF-kappaB, Wnt/beta-catenin, Notch และ TGF-beta/SMAD โดยจะอธิบายแต่ละเส้นทางในฐานะเส้นทางจากเหตุการณ์การรับรู้ที่เยื่อหุ้มเซลล์หรือไซโตพลาสซึมไปสู่ผลลัพธ์การถอดรหัสในนิวเคลียส และชี้ไปยังรายการหัวข้อเฉพาะสำหรับรายละเอียดเชิงกลไก ทั้งนี้ ไม่ได้ให้คำแนะนำทางคลินิกหรือการรักษา

Sub-topics

• วิถีการส่งสัญญาณ NF-kappaB
• การส่งสัญญาณแบบนอตช์ (Notch Signaling)
• การส่งสัญญาณและการถอดรหัสของ STAT
• การส่งสัญญาณของทรานส์ฟอร์มิงโกรทแฟกเตอร์เบตา
• การส่งสัญญาณ Wnt และ Beta-Catenin

Core questions

• สัญญาณที่ผิวเซลล์ไปถึงและปรับเปลี่ยนทรานสคริปชันแฟกเตอร์ได้อย่างไร?
• อะไรควบคุมว่าทรานสคริปชันแฟกเตอร์ที่แฝงอยู่จะถูกยับยั้งหรือไม่ หรือถูกปล่อยไปยังนิวเคลียส?
• วิถีที่แตกต่างกันบรรลุผลลัพธ์การถอดรหัสที่จำเพาะต่อยีนและขึ้นอยู่กับบริบทได้อย่างไร?
• ระยะเวลาและความเข้มข้นของการตอบสนองการถอดรหัสถูกกำหนดและสิ้นสุดลงได้อย่างไร?

Key concepts

• ทรานสคริปชันแฟกเตอร์ในไซโตพลาสซึมที่แฝงอยู่
• การเคลื่อนย้ายเข้าสู่นิวเคลียสที่ถูกกระตุ้นด้วยสัญญาณ
• การกักเก็บสารยับยั้งและการย่อยสลายโปรตีนที่ถูกควบคุม
• องค์ประกอบการตอบสนองที่จับกับ DNA
• โคแอคติเวเตอร์และโคเรเพรสเซอร์
• การครอสทอล์คของวิถีและการรวมสัญญาณ
• การเลือกยีนเป้าหมายที่ขึ้นอยู่กับบริบท

Mechanisms

การถอดรหัสที่ถูกควบคุมด้วยสัญญาณใช้กลยุทธ์ที่เกิดขึ้นซ้ำๆ จำนวนน้อย ในเส้นทาง JAK-STAT ไคเนสที่เกี่ยวข้องกับตัวรับจะฟอสโฟรีเลทโปรตีน STAT ที่แฝงอยู่ ซึ่งจะรวมตัวกันเป็นไดเมอร์และเข้าสู่นิวเคลียส (Darnell et al., 1994) ในการส่งสัญญาณ NF-kappaB สารยับยั้ง (IkappaB) จะถูกย่อยสลายเพื่อให้แฟกเตอร์เป็นอิสระในการเคลื่อนย้ายและจับกับ DNA (Hayden & Ghosh, 2008) การส่งสัญญาณ Wnt ทำงานโดยการทำให้ beta-catenin เสถียร ซึ่งจากนั้นจะจับคู่กับโปรตีน TCF/LEF ที่จับกับ DNA (Clevers & Nusse, 2012) Notch ใช้การย่อยสลายโปรตีนที่ถูกควบคุมเพื่อปล่อยโดเมนภายในเซลล์ซึ่งทำหน้าที่ในนิวเคลียส และ TGF-beta กระตุ้นการฟอสโฟรีเลทโปรตีน SMAD ที่ถูกส่งไปยังนิวเคลียสโดยตัวรับ (Massague, 2012) ในระบบเหล่านี้ ตัวรับไทโรซีนไคเนสและตัวรับอื่นๆ ทำหน้าที่เป็นขั้นตอนการรับรู้ต้นน้ำที่เชื่อมโยงสภาพแวดล้อมภายนอกเซลล์เข้ากับเหตุการณ์ในนิวเคลียสเหล่านี้ (Lemmon & Schlessinger, 2010)

Clinical relevance

การควบคุมที่ผิดปกติของวิถีเหล่านี้เป็นประเด็นที่เกิดขึ้นซ้ำๆ ในโรคมะเร็ง โรคอักเสบ และความผิดปกติของการพัฒนา ซึ่งเป็นเหตุผลว่าทำไมจึงเป็นความรู้พื้นฐานที่สำคัญในการแพทย์ระดับโมเลกุล บทความนี้อธิบายกลไกที่สัญญาณควบคุมการแสดงออกของยีน เป็นข้อมูลพื้นฐานทางการศึกษาและไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัยหรือการรักษาบุคคลใดๆ

Evidence & guidelines

วิถีที่สรุปไว้ในที่นี้ได้รับการยืนยันผ่านการทดลองทางโมเลกุลและพันธุกรรมมานานหลายทศวรรษ และมีการอธิบายไว้ในการสังเคราะห์บทความทบทวนที่สำคัญมากกว่าในแนวทางปฏิบัติทางคลินิก รายการหัวข้อจะอ้างอิงวรรณกรรมปฐมภูมิและบทความทบทวนที่สำคัญสำหรับแต่ละวิถี

History

แนวคิดที่ว่าสัญญาณปรับเปลี่ยนการถอดรหัสพัฒนาอย่างรวดเร็วในช่วงปลายศตวรรษที่ 20 เมื่อระบบ JAK-STAT และ NF-kappaB ได้รับการวิเคราะห์ทางชีวเคมี และวิถีการพัฒนา Wnt, Notch และ TGF-beta ได้รับการเชื่อมโยงกับตัวกระตุ้นในนิวเคลียสที่กำหนดไว้ การค้นพบเหล่านี้รวมการสังเกตการณ์จากภูมิคุ้มกันวิทยา ชีววิทยาการพัฒนา และชีววิทยาโรคมะเร็งภายใต้กรอบการทำงานร่วมกันของสัญญาณสู่การถอดรหัส

Key figures

• James E. Darnell
• George R. Stark
• Sankar Ghosh
• Hans Clevers
• Joan Massague

Seminal works

• darnell-1994
• hayden-2008
• clevers-2012
• massague-2012

Frequently asked questions

การที่สัญญาณกระตุ้นทรานสคริปชันแฟกเตอร์หมายความว่าอย่างไร?

หมายความว่าเหตุการณ์การส่งสัญญาณเปลี่ยนแปลงทรานสคริปชันแฟกเตอร์เพื่อให้สามารถจับกับ DNA และเปิดหรือปิดยีนเป้าหมายได้ โดยทั่วไปแล้วจะทำโดยการฟอสโฟรีเลท การเคลื่อนย้ายเข้าสู่นิวเคลียส การปลดปล่อยจากสารยับยั้ง หรือการทำให้เสถียร

ทำไมวิถีที่แตกต่างกันหลายเส้นทางจึงถูกจัดกลุ่มไว้ด้วยกันที่นี่?

แม้ว่า JAK-STAT, NF-kappaB, Wnt, Notch และ TGF-beta จะมีความแตกต่างกันในเชิงกลไก แต่พวกมันมีเป้าหมายสุดท้ายเดียวกันคือการแปลงสัญญาณไปสู่การเปลี่ยนแปลงที่เฉพาะเจาะจงในการถอดรหัสยีน ดังนั้นจึงถูกจัดระเบียบร่วมกันในฐานะเส้นทางสู่การแสดงออกของยีนที่ถูกควบคุมด้วยสัญญาณ