การส่งสัญญาณของทรานส์ฟอร์มิงโกรทแฟกเตอร์เบตา

วิถีการส่งสัญญาณของทรานส์ฟอร์มิงโกรทแฟกเตอร์เบตา (TGF-beta) เปลี่ยนลิแกนด์นอกเซลล์ให้เป็นปฏิกิริยาการถอดรหัสในนิวเคลียสผ่านโปรตีน SMAD การจับของลิแกนด์จะกระตุ้นคู่ของตัวรับเซอรีน/ทรีโอนีนไคเนสที่ฟอสโฟรีเลต SMAD ที่ถูกควบคุมโดยตัวรับ ซึ่งจะจับคู่กับ SMAD ทั่วไป เข้าสู่นิวเคลียส และควบคุมยีนที่ควบคุมการหยุดการเจริญเติบโต การเปลี่ยนแปลงสภาพ และการผลิตเมทริกซ์นอกเซลล์

Definition

การส่งสัญญาณ TGF-beta เป็นวิถีที่ลิแกนด์ในตระกูล TGF-beta รวมตัวรับเซอรีน/ทรีโอนีนไคเนสชนิดที่ II และชนิดที่ I เข้าด้วยกัน ตัวรับชนิดที่ I ที่ถูกกระตุ้นจะฟอสโฟรีเลต SMAD ที่ถูกควบคุมโดยตัวรับ ซึ่งจะรวมตัวกับ SMAD4 ซึ่งเป็นตัวกลางร่วม เคลื่อนย้ายไปยังนิวเคลียส และควบคุมการถอดรหัสของยีนเป้าหมายโดยร่วมมือกับปัจจัยอื่นๆ

Scope

เนื้อหานี้ครอบคลุมโมดูลลิแกนด์-ตัวรับของ TGF-beta วงจรการกระตุ้นและการขนส่ง SMAD ไปยังนิวเคลียส โปรแกรมยีนที่ขึ้นกับบริบทซึ่งวิถีนี้ควบคุม และบทบาทคู่ของมันในโรค เป็นข้อมูลอ้างอิงเกี่ยวกับกลไก ไม่ใช่คำแนะนำทางคลินิก

Core questions

• ตัวรับเซอรีน/ทรีโอนีนไคเนสส่งสัญญาณไปยังนิวเคลียสได้อย่างไร?
• โปรตีน SMAD มีบทบาทอย่างไรในการนำสัญญาณ?
• วิถีเดียวกันนี้สร้างผลลัพธ์ที่ตรงกันข้ามในบริบทที่แตกต่างกันได้อย่างไร?
• เหตุใด TGF-beta จึงสามารถทำหน้าที่เป็นทั้งตัวยับยั้งเนื้องอกและตัวส่งเสริมเนื้องอกได้?

Key concepts

• ลิแกนด์ในซูเปอร์แฟมิลี TGF-beta
• ตัวรับเซอรีน/ทรีโอนีนไคเนสชนิดที่ I และชนิดที่ II
• SMAD ที่ถูกควบคุมโดยตัวรับ (R-SMADs)
• SMAD4 ซึ่งเป็นตัวกลางร่วม
• การเคลื่อนย้าย SMAD ไปยังนิวเคลียสและโคแฟกเตอร์
• ผลลัพธ์การถอดรหัสที่ขึ้นกับบริบท
• การยับยั้งการเจริญเติบโตและการควบคุมเมทริกซ์นอกเซลล์

Mechanisms

ลิแกนด์ TGF-beta จะนำตัวรับเซอรีน/ทรีโอนีนไคเนสชนิดที่ II และชนิดที่ I มารวมกัน ตัวรับชนิดที่ II ที่ทำงานอยู่ตลอดเวลาจะฟอสโฟรีเลตและกระตุ้นตัวรับชนิดที่ I ซึ่งจะฟอสโฟรีเลต SMAD ที่ถูกควบคุมโดยตัวรับต่อไป SMAD ชนิด R-SMAD เหล่านี้จะรวมตัวกับ SMAD4 ซึ่งเป็นตัวกลางร่วม สะสมในนิวเคลียส และจับกับ DNA ร่วมกับปัจจัยการถอดรหัสและโคแฟกเตอร์อื่นๆ เพื่อควบคุมยีนเป้าหมาย (Shi & Massague, 2003) โปรแกรมยีนที่แท้จริงนั้นขึ้นอยู่กับบริบทอย่างมาก โดยถูกกำหนดโดยปัจจัยคู่ค้าและสถานะโครมาตินที่มีอยู่ในเซลล์ที่กำหนด ซึ่งเป็นเหตุผลว่าทำไม TGF-beta จึงสามารถทำให้เกิดการหยุดการเจริญเติบโตในสถานการณ์หนึ่ง และการตอบสนองที่แตกต่างกันมากในอีกสถานการณ์หนึ่ง (Massague, 2012) วิถีนี้ถูกควบคุมในหลายระดับ รวมถึง SMAD ที่ยับยั้งซึ่งให้การตอบสนองเชิงลบ

Clinical relevance

การส่งสัญญาณ TGF-beta มีบทบาทคู่ที่ได้รับการอธิบายไว้อย่างดีในโรคมะเร็ง โดยยับยั้งการเจริญเติบโตของเนื้องอกในระยะแรก แต่ส่งเสริมการรุกรานและการหลบเลี่ยงภูมิคุ้มกันในภายหลัง และเป็นตัวขับเคลื่อนหลักของการเกิดพังผืดในเนื้อเยื่อ (Massague, 2012) เนื้อหานี้แสดงความสัมพันธ์เหล่านั้นเป็นข้อมูลอ้างอิงและไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัยหรือการตัดสินใจในการรักษา

Evidence & guidelines

วิถีนี้ได้รับการยืนยันผ่านการศึกษาทางชีวเคมี โครงสร้าง และพันธุกรรมที่สังเคราะห์ขึ้นในบทวิจารณ์ที่สำคัญ และเป็นวิทยาศาสตร์อ้างอิงมากกว่าที่จะเป็นหัวข้อของแนวทางปฏิบัติทางคลินิก บทวิจารณ์ที่อ้างถึงแสดงถึงกลไกที่เป็นที่ยอมรับและความเชื่อมโยงกับโรค

History

TGF-beta ได้รับการตั้งชื่อจากการระบุในระยะแรกว่าเป็นปัจจัยที่สามารถเปลี่ยนเซลล์บางชนิดในการเพาะเลี้ยงได้ แต่ต่อมาพบว่าตัวรับของมันเป็นเซอรีน/ทรีโอนีนไคเนส ซึ่งเป็นกลุ่มที่ผิดปกติสำหรับตัวรับสัญญาณ การค้นพบโปรตีน SMAD ในทศวรรษ 1990 เผยให้เห็นว่าตัวรับเชื่อมต่อกับนิวเคลียสได้อย่างไร และสร้างกรอบการทำงานจากตัวรับไปยัง SMAD ไปยังการถอดรหัสที่ใช้ในปัจจุบัน

Key figures

• Joan Massague
• Yigong Shi
• Rik Derynck

Seminal works

• shi-2003
• massague-2012

Frequently asked questions

โปรตีน SMAD คืออะไร?

SMADs เป็นผู้ส่งสารภายในเซลล์ของวิถี TGF-beta: SMAD ที่ถูกควบคุมโดยตัวรับจะถูกฟอสโฟรีเลตที่ตัวรับที่ถูกกระตุ้น จากนั้นจะจับคู่กับ SMAD4 และเคลื่อนที่ไปยังนิวเคลียสเพื่อควบคุมการถอดรหัส

เหตุใด TGF-beta จึงถูกอธิบายว่ามีผลตรงกันข้ามในโรคมะเร็ง?

ผลลัพธ์ของมันขึ้นอยู่กับบริบทของเซลล์ ในระยะแรกมันมักจะยับยั้งการเจริญเติบโตของเซลล์ ในขณะที่ในเนื้องอกขั้นสูงมันสามารถส่งเสริมการรุกรานและการหลบเลี่ยงภูมิคุ้มกัน ดังนั้นสัญญาณเดียวกันจึงให้ผลลัพธ์ที่ตรงกันข้ามกัน