การส่งสัญญาณแบบนอตช์ (Notch Signaling)

การส่งสัญญาณแบบนอตช์เป็นระบบการสื่อสารระยะใกล้ระหว่างเซลล์ข้างเคียง โดยลิแกนด์ที่ยึดติดกับเยื่อหุ้มเซลล์ของเซลล์หนึ่งจะกระตุ้นตัวรับนอตช์บนเซลล์ที่อยู่ติดกัน การกระตุ้นจะกระตุ้นให้เกิดการตัดตัวรับและปล่อยโดเมนภายในเซลล์ ซึ่งจะเดินทางไปยังนิวเคลียสและควบคุมการถอดรหัสโดยตรง ทำให้การส่งสัญญาณแบบนอตช์เป็นเส้นทางที่ตรงไปตรงมาอย่างน่าทึ่งจากเหตุการณ์การสัมผัสเซลล์ไปสู่การแสดงออกของยีน

Definition

การส่งสัญญาณแบบนอตช์เป็นวิถีการส่งสัญญาณแบบจัสตาครีน (juxtacrine pathway) ซึ่งลิแกนด์ชนิดทรานส์เมมเบรน (transmembrane ligand) บนเซลล์ผู้ส่งสัญญาณจะจับกับตัวรับนอตช์บนเซลล์ข้างเคียง กระตุ้นให้เกิดการตัดโปรตีนตามลำดับซึ่งจะปล่อยโดเมนภายในเซลล์ของนอตช์ (NICD); NICD จะเข้าสู่นิวเคลียสและสร้างคอมเพล็กซ์ตัวกระตุ้นการถอดรหัสบนยีนเป้าหมาย

Scope

เนื้อหานี้ครอบคลุมถึงปฏิกิริยาระหว่างลิแกนด์กับตัวรับ, การสลายโปรตีนที่ถูกควบคุมซึ่งปล่อยโดเมนภายในเซลล์ของนอตช์, การทำงานของมันในฐานะตัวควบคุมการถอดรหัส, และบทบาทของวิถีนี้ในการพัฒนาและโรคภัยไข้เจ็บ เป็นข้อมูลอ้างอิงเกี่ยวกับกลไก ไม่ใช่แนวทางทางคลินิก

Core questions

• การสัมผัสเซลล์โดยตรงสร้างสัญญาณนิวเคลียร์ได้อย่างไร?
• การสลายโปรตีนที่ถูกควบคุมมีบทบาทอย่างไรในการกระตุ้น?
• นอตช์ขับเคลื่อนการตัดสินใจเกี่ยวกับชะตากรรมของเซลล์ระหว่างเซลล์ข้างเคียงได้อย่างไร?
• เหตุใดวิถีเดียวกันจึงสามารถทำหน้าที่เป็นสารก่อมะเร็งหรือสารยับยั้งเนื้องอกในเนื้อเยื่อที่แตกต่างกันได้?

Key concepts

• การส่งสัญญาณแบบจัสตาครีน (การสัมผัสเซลล์)
• ตัวรับนอตช์และลิแกนด์ DSL
• การสลายโปรตีนภายในเยื่อหุ้มเซลล์ที่ถูกควบคุม
• การตัดโดยแกมมา-ซีครีเทส
• โดเมนภายในเซลล์ของนอตช์ (NICD)
• คอมเพล็กซ์การถอดรหัส CSL/RBP-J
• การยับยั้งด้านข้างและการเลือกชะตากรรมของเซลล์

Mechanisms

ลิแกนด์ชนิดทรานส์เมมเบรนในตระกูล DSL บนเซลล์หนึ่งจะจับกับตัวรับนอตช์บนเซลล์ข้างเคียง การจับกับลิแกนด์ ซึ่งมักจะเชื่อมโยงกับการดึงเชิงกล จะทำให้ตัวรับสัมผัสกับการตัดโปรตีนตามลำดับ โดยการตัดครั้งสุดท้ายดำเนินการโดยคอมเพล็กซ์แกมมา-ซีครีเทส (gamma-secretase complex) ซึ่งจะปลดปล่อยโดเมนภายในเซลล์ของนอตช์ (NICD) ออกจากเยื่อหุ้มเซลล์ NICD จะเคลื่อนย้ายไปยังนิวเคลียสและจับกับโปรตีนจับ DNA CSL/RBP-J พร้อมกับโคแอคติเวเตอร์ (coactivators) เปลี่ยนคอมเพล็กซ์ที่ยับยั้งให้เป็นตัวกระตุ้นยีนเป้าหมายของนอตช์ (Kopan & Ilagan, 2009) เนื่องจากการกระตุ้นจะใช้ตัวรับไป การตอบสนองจึงเป็นแบบชั่วคราวโดยเนื้อแท้และเชื่อมโยงอย่างแน่นหนากับการสัมผัสเซลล์ที่กำลังดำเนินอยู่ วิถีนี้จะรวมสัญญาณเพื่อควบคุมการตัดสินใจเกี่ยวกับชะตากรรมของเซลล์ในบริบทการพัฒนาหลายอย่าง (Artavanis-Tsakonas et al., 1999)

Clinical relevance

ส่วนประกอบของนอตช์มีการกลายพันธุ์ในมะเร็งหลายชนิด ซึ่งวิถีนี้สามารถเป็นได้ทั้งตัวกระตุ้นหรือตัวยับยั้งขึ้นอยู่กับบริบทของเนื้อเยื่อ และการกลายพันธุ์ของนอตช์ที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมทำให้เกิดความผิดปกติของการพัฒนาและหลอดเลือด (Artavanis-Tsakonas et al., 1999) เนื้อหานี้สรุปความสัมพันธ์เหล่านั้นเป็นความรู้พื้นฐานและไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัยหรือการรักษา

Evidence & guidelines

ชีววิทยาของนอตช์ได้รับการยืนยันผ่านพันธุศาสตร์การพัฒนา, ชีวเคมี, และการศึกษาโครงสร้างที่สรุปไว้ในบทวิจารณ์ที่น่าเชื่อถือ และเป็นวิทยาศาสตร์อ้างอิงมากกว่าที่จะเป็นหัวข้อของแนวทางทางคลินิก บทวิจารณ์ที่อ้างถึงแสดงถึงกลไกที่เป็นที่ยอมรับโดยทั่วไป

History

ยีนนอตช์ถูกอธิบายครั้งแรกในแมลงหวี่ (Drosophila) ซึ่งการสูญเสียบางส่วนทำให้เกิดขอบปีกหยัก และการทำงานทางพันธุกรรมมานานหลายทศวรรษได้ยืนยันบทบาทของมันในการตัดสินใจเกี่ยวกับชะตากรรมของเซลล์ จากนั้นการศึกษาทางโมเลกุลได้ระบุตัวรับ, ลิแกนด์, และกลไกการกระตุ้นด้วยการตัดโปรตีน ซึ่งนำไปสู่มุมมองสมัยใหม่ของนอตช์ในฐานะวิถีการสลายโปรตีนที่ถูกควบคุมซึ่งส่งผลโดยตรงต่อการถอดรหัส

Key figures

• Spyros Artavanis-Tsakonas
• Raphael Kopan
• Thomas Hunt Morgan

Seminal works

• artavanis-tsakonas-1999
• kopan-2009

Frequently asked questions

เหตุใดนอตช์จึงส่งสัญญาณระหว่างเซลล์ที่สัมผัสกันเท่านั้น?

ทั้งลิแกนด์และตัวรับจะยึดติดอยู่ในเยื่อหุ้มเซลล์ของเซลล์ที่อยู่ติดกัน ดังนั้นการกระตุ้นจึงต้องอาศัยการสัมผัสทางกายภาพโดยตรง ซึ่งเป็นการส่งสัญญาณแบบจัสตาครีนมากกว่าสัญญาณที่แพร่กระจายได้

โดเมนภายในเซลล์ของนอตช์คืออะไร?

เป็นส่วนหนึ่งของตัวรับนอตช์ที่ถูกตัดออกจากเยื่อหุ้มเซลล์เมื่อมีการกระตุ้น และจากนั้นจะทำหน้าที่ในนิวเคลียสในฐานะส่วนหนึ่งของคอมเพล็กซ์กระตุ้นการถอดรหัสบนยีนเป้าหมาย