การควบคุมการแปลรหัสและการคงสภาพของ mRNA

หลังจากมีการสร้าง messenger RNA (mRNA) ขึ้นมาแล้ว ปริมาณโปรตีนที่ผลิตได้จาก mRNA นั้นยังคงขึ้นอยู่กับประสิทธิภาพในการแปลรหัสและระยะเวลาที่ mRNA คงอยู่ในเซลล์ การควบคุมการแปลรหัส ซึ่งส่วนใหญ่เกิดขึ้นในขั้นตอนเริ่มต้น และการควบคุมการคงสภาพของ mRNA ร่วมกันช่วยให้สามารถปรับการแสดงออกของยีนได้อย่างรวดเร็วและย้อนกลับได้ โดยไม่ต้องเปลี่ยนแปลงการถอดรหัส

Definition

การควบคุมการแปลรหัสและการคงสภาพของ messenger RNA เป็นกลไกหลังการถอดรหัสที่ควบคุมอัตราการแปลรหัสของทรานสคริปต์ที่มีอยู่แล้วให้เป็นโปรตีน และระยะเวลาที่ทรานสคริปต์นั้นคงอยู่ก่อนที่จะถูกย่อยสลาย

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมการควบคุมการเริ่มต้นการแปลรหัสโดยปัจจัยเริ่มต้น (initiation factors) และการปรับเปลี่ยนปัจจัยเหล่านั้น บทบาทของบริเวณที่ไม่ถูกแปลรหัส (untranslated regions) และโปรตีนจับกับ RNA (RNA-binding proteins) ปัจจัยกำหนดครึ่งชีวิตของ mRNA รวมถึงกระบวนการกำจัด poly(A) tail (deadenylation) และวิถีการสลายตัว และอิทธิพลของ RNA ขนาดเล็กต่อการแปลรหัสและการคงสภาพของทรานสคริปต์ นี่เป็นหัวข้อทางกลไกระดับโมเลกุล ไม่ใช่คำแนะนำทางคลินิก

Core questions

• เหตุใดจึงต้องควบคุมการแสดงออกของยีนหลังจากมีการสร้าง messenger RNA แล้ว?
• อัตราการเริ่มต้นการแปลรหัสถูกควบคุมได้อย่างไร?
• อะไรเป็นตัวกำหนดว่า messenger RNA จะคงอยู่ในเซลล์ได้นานแค่ไหน?
• บริเวณที่ไม่ถูกแปลรหัสและปัจจัยจับกับ RNA ปรับปริมาณผลผลิตจากทรานสคริปต์เดียวได้อย่างไร?

Key concepts

• การเริ่มต้นการแปลรหัสในฐานะขั้นตอนการควบคุมหลัก
• ปัจจัยเริ่มต้นของยูคาริโอตและการควบคุม
• 5' cap และ poly(A) tail ในการแปลรหัสอย่างมีประสิทธิภาพ
• บริเวณที่ไม่ถูกแปลรหัส (5' และ 3' UTRs)
• โปรตีนจับกับ RNA
• การกำจัด poly(A) tail และวิถีการสลายตัวของ messenger RNA
• การควบคุมโดย microRNAs

Mechanisms

การควบคุมการแปลรหัสส่วนใหญ่เกิดขึ้นในขั้นตอนเริ่มต้น เมื่อหน่วยย่อยไรโบโซมขนาดเล็กและ initiator transfer RNA ถูกดึงเข้าสู่ messenger RNA โดยปัจจัยเริ่มต้นของยูคาริโอต (eukaryotic initiation factors) การควบคุมกิจกรรมของปัจจัยเหล่านี้ เช่น ผ่านการเติมหมู่ฟอสเฟตที่ปรับการพร้อมใช้งานของ cap-binding complex หรือ ternary complex จะเปลี่ยนแปลงอัตราการแปลรหัสโดยรวมหรือแบบจำเพาะเจาะจง ลำดับนิวคลีโอไทด์ในบริเวณที่ไม่ถูกแปลรหัส ซึ่งถูกจดจำโดยโปรตีนจับกับ RNA สามารถเพิ่มหรือยับยั้งการแปลรหัสของทรานสคริปต์ที่จำเพาะเจาะจงได้ นอกจากนี้ ความคงสภาพของ messenger RNA ยังเป็นตัวกำหนดขีดจำกัดของปริมาณโปรตีนที่สามารถผลิตได้ โดยทั่วไปแล้ว ทรานสคริปต์จะถูกทำให้ไม่คงสภาพโดยการสั้นลงของสาย poly(A) tail (deadenylation) ตามด้วยการกำจัด cap (decapping) และการสลายตัวแบบ exonucleolytic โดยมีองค์ประกอบในบริเวณ 3' untranslated region ที่กำหนดเป้าหมายให้ mRNA บางชนิดมีการหมุนเวียนเร็วขึ้นหรือช้าลง RNA ควบคุมขนาดเล็ก เช่น microRNAs จะจับคู่เบสกับทรานสคริปต์เป้าหมายเพื่อยับยั้งการแปลรหัสและส่งเสริมการสลายตัว ซึ่งเป็นการรวมสองชั้นของการควบคุมนี้เข้าด้วยกัน

Clinical relevance

การเปลี่ยนแปลงการควบคุมการแปลรหัสและการคงสภาพของ messenger RNA เป็นลักษณะเฉพาะของการตอบสนองต่อความเครียดของเซลล์ การส่งสัญญาณการเจริญเติบโต และโรคมะเร็ง และหัวข้อนี้เป็นพื้นฐานที่อธิบายว่าเซลล์ปรับเปลี่ยนการผลิตโปรตีนอย่างรวดเร็วได้อย่างไร บทความนี้อธิบายกลไกเพื่อวัตถุประสงค์ทางการศึกษา และไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัยหรือการรักษาเฉพาะบุคคล

History

การตระหนักว่าการแสดงออกของยีนถูกควบคุมนอกเหนือจากการถอดรหัสได้เพิ่มขึ้นตลอดช่วงปลายศตวรรษที่ 20 ด้วยการค้นพบปัจจัยเริ่มต้น กลไกการเริ่มต้นที่ขึ้นกับ cap และองค์ประกอบในบริเวณที่ไม่ถูกแปลรหัสที่ควบคุมความคงสภาพ บทความทบทวนโดย Sonenberg และ Hinnebusch (2009) และ Hinnebusch และ Lorsch (2012) ได้รวบรวมกลไกและการควบคุมการเริ่มต้นการแปลรหัสของยูคาริโอต ในขณะที่ Bartel (2009) ได้สังเคราะห์ว่า microRNAs เชื่อมโยงการยับยั้งการแปลรหัสกับการสลายตัวของทรานสคริปต์ได้อย่างไร

Key figures

• Nahum Sonenberg
• Alan Hinnebusch
• David Bartel

Seminal works

• sonenberg-hinnebusch-2009
• hinnebusch-lorsch-2012
• bartel-2009

Frequently asked questions

เหตุใดจึงต้องควบคุมการแปลรหัสหากมีการควบคุมการถอดรหัสอยู่แล้ว?

การควบคุมการแปลรหัสจะกระทำต่อทรานสคริปต์ที่มีอยู่แล้ว ทำให้เซลล์สามารถเปลี่ยนแปลงปริมาณโปรตีนได้อย่างรวดเร็วและย้อนกลับได้ เช่น ในช่วงที่มีความเครียด โดยไม่ต้องรอการถอดรหัสใหม่

อะไรทำให้ messenger RNA หนึ่งมีความคงสภาพมากกว่าอีกชนิดหนึ่ง?

ความคงสภาพได้รับอิทธิพลจาก cap และ poly(A) tail และจากองค์ประกอบลำดับนิวคลีโอไทด์ในบริเวณที่ไม่ถูกแปลรหัสที่ถูกจับโดยโปรตีนหรือ RNA ขนาดเล็ก ซึ่งกำหนดเป้าหมายให้ทรานสคริปต์มีการกำจัด poly(A) tail และการสลายตัวที่เร็วขึ้นหรือช้าลง