การส่งสัญญาณและการถอดรหัสของ STAT

โปรตีน STAT (signal transducer and activator of transcription) เป็นปัจจัยการถอดรหัสที่แฝงตัวอยู่ในไซโตพลาสซึม ซึ่งทำหน้าที่ส่งสัญญาณโดยตรงจากตัวรับไซโตไคน์และโกรทแฟกเตอร์ที่ผิวเซลล์ไปยังนิวเคลียส หลังจากที่เอนไซม์ Janus kinases (JAKs) ที่เกี่ยวข้องกับตัวรับได้ทำการฟอสโฟรีเลท โปรตีน STAT จะรวมตัวกันเป็นไดเมอร์ เข้าสู่นิวเคลียส และกระตุ้นยีนเป้าหมาย ทำให้เส้นทาง JAK-STAT เป็นหนึ่งในเส้นทางการส่งสัญญาณไปยังการถอดรหัสที่ตรงที่สุดในชีววิทยาของเซลล์

Definition

การส่งสัญญาณของ STAT เป็นเส้นทางที่ลิแกนด์จับกับตัวรับไซโตไคน์หรือโกรทแฟกเตอร์ ซึ่งจะกระตุ้นเอนไซม์ JAK ไทโรซีนไคเนสที่เกี่ยวข้องกับตัวรับ ซึ่งจะทำการฟอสโฟรีเลทโปรตีน STAT; โปรตีน STAT ที่ถูกฟอสโฟรีเลทจะรวมตัวกันเป็นไดเมอร์ เคลื่อนย้ายไปยังนิวเคลียส และจับกับองค์ประกอบ DNA เฉพาะเพื่อควบคุมการถอดรหัส

Scope

เนื้อหานี้ครอบคลุมถึงโครงสร้างของเส้นทาง JAK-STAT วงจรการกระตุ้นของโปรตีน STAT โปรแกรมยีนที่ควบคุมในระบบภูมิคุ้มกันและการเจริญเติบโต และวิธีการควบคุมระบบนี้ รวมถึงความผิดปกติที่เกิดขึ้นในโรคต่างๆ เป็นข้อมูลอ้างอิงเชิงกลไก ไม่ใช่คำแนะนำทางคลินิก

Core questions

• ตัวรับที่ไม่มีกิจกรรมไคเนสในตัวส่งสัญญาณไปยังนิวเคลียสได้อย่างไร?
• อะไรที่ทำให้เกิดความจำเพาะระหว่างสมาชิกตระกูล STAT ที่แตกต่างกัน?
• กิจกรรมของ STAT ถูกปิดลงหลังจากเกิดการตอบสนองได้อย่างไร?
• เหตุใดการกระตุ้น STAT อย่างต่อเนื่องจึงเกี่ยวข้องกับมะเร็งและการอักเสบ?

Key concepts

• ปัจจัยการถอดรหัสที่แฝงตัวอยู่ในไซโตพลาสซึม
• Janus kinases (JAKs)
• การฟอสโฟรีเลทไทโรซีนและการรวมตัวเป็นไดเมอร์ของโดเมน SH2
• การเคลื่อนย้ายไปยังนิวเคลียสและการจับกับ DNA
• การส่งสัญญาณของอินเตอร์เฟอรอนและไซโตไคน์
• การควบคุมเชิงลบโดย SOCS และฟอสฟาเทส
• การกระตุ้น STAT3 อย่างต่อเนื่องในมะเร็ง

Mechanisms

ไซโตไคน์หรือโกรทแฟกเตอร์จับกับตัวรับของมัน ทำให้สายโซ่ของตัวรับมารวมกันและกระตุ้น JAKs ที่ยึดติดอยู่กับส่วนหางของไซโตพลาสซึม JAKs จะทำการฟอสโฟรีเลทหมู่ไทโรซีนบนตัวรับและบนโปรตีน STAT ที่ถูกดึงเข้ามา โปรตีน STAT ที่ถูกฟอสโฟรีเลทจะใช้โดเมน SH2 ของพวกมันเพื่อรวมตัวกันเป็นไดเมอร์ เคลื่อนย้ายไปยังนิวเคลียส และจับกับองค์ประกอบตอบสนองที่จำเพาะต่อลำดับเพื่อขับเคลื่อนการถอดรหัสของยีนเป้าหมาย (Darnell et al., 1994) เส้นทางนี้เป็นพื้นฐานของการตอบสนองของเซลล์ต่ออินเตอร์เฟอรอนและไซโตไคน์อื่นๆ อีกมากมาย (Stark et al., 1998) สัญญาณจะถูกยุติโดยฟอสฟาเทสและโดยโปรตีน SOCS ที่ถูกกระตุ้นให้เป็นตัวยับยั้งแบบป้อนกลับ เนื่องจากตรรกะเดียวกันของการกระตุ้นไคเนสที่เชื่อมโยงกับตัวรับเป็นพื้นฐานของการส่งสัญญาณโกรทแฟกเตอร์ที่กว้างขึ้น JAK-STAT จึงมักถูกกล่าวถึงควบคู่ไปกับเส้นทางตัวรับไทโรซีนไคเนส (Lemmon & Schlessinger, 2010)

Clinical relevance

การกระตุ้นโปรตีน STAT ที่ผิดปกติและต่อเนื่อง โดยเฉพาะ STAT3 พบได้ในมะเร็งหลายชนิดและเชื่อมโยงการอักเสบกับชีววิทยาของเนื้องอก (Yu et al., 2009) และความบกพร่องทางพันธุกรรมในส่วนประกอบของ JAK-STAT ทำให้เกิดภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่อง เนื้อหานี้สรุปความสัมพันธ์เหล่านั้นเพื่อเป็นข้อมูลอ้างอิง ไม่ได้ให้คำแนะนำในการวินิจฉัยหรือการรักษา

Evidence & guidelines

ความเข้าใจเกี่ยวกับการส่งสัญญาณของ STAT อาศัยการศึกษาทางชีวเคมีและพันธุกรรมที่สังเคราะห์ขึ้นในบทวิจารณ์ที่สำคัญ เส้นทางนี้เป็นวิทยาศาสตร์อ้างอิงมากกว่าที่จะเป็นหัวข้อของแนวทางปฏิบัติทางคลินิก บทวิจารณ์ที่อ้างถึงสรุปกลไกที่เป็นที่ยอมรับและความสัมพันธ์กับโรค

History

เส้นทาง JAK-STAT ถูกค้นพบในช่วงต้นทศวรรษ 1990 จากการศึกษาว่าอินเตอร์เฟอรอนกระตุ้นยีนได้อย่างไร ซึ่งงานวิจัยนี้ระบุว่าโปรตีน STAT เป็นตัวออกฤทธิ์โดยตรงในนิวเคลียส และ JAKs เป็นไคเนสที่กระตุ้น กรอบแนวคิดนี้ซึ่งได้รับการรวบรวมโดย Darnell, Stark, Kerr และเพื่อนร่วมงาน ได้รับการขยายผลอย่างรวดเร็วจากอินเตอร์เฟอรอนไปยังไซโตไคน์และโกรทแฟกเตอร์หลากหลายชนิด

Key figures

• James E. Darnell
• George R. Stark
• Ian M. Kerr
• Robert D. Schreiber

Seminal works

• darnell-1994
• stark-1998
• yu-2009

Frequently asked questions

STAT ย่อมาจากอะไร?

STAT ย่อมาจาก signal transducer and activator of transcription ซึ่งสะท้อนว่าโปรตีนเดียวกันนี้ทำหน้าที่ทั้งส่งสัญญาณจากตัวรับและทำหน้าที่เป็นปัจจัยการถอดรหัสในนิวเคลียส

เส้นทาง JAK-STAT แตกต่างจากเส้นทางที่มีขั้นตอนกลางหลายขั้นตอนอย่างไร?

มันเป็นเส้นทางที่ตรงเป็นพิเศษ: ปัจจัยการถอดรหัสเองจะถูกฟอสโฟรีเลทที่ตัวรับ จากนั้นจะเคลื่อนที่ตรงไปยังนิวเคลียส โดยไม่มีลำดับของสารส่งสัญญาณแยกต่างหากจำนวนมากอยู่ระหว่างกลาง