การปรับเปลี่ยนเป้าหมายและกลไกการขับออก

กลยุทธ์การดื้อยาที่เกิดขึ้นซ้ำๆ สองประการไม่ได้ทำลายยาปฏิชีวนะ แต่เอาชนะยาปฏิชีวนะภายในเซลล์ ได้แก่ การเปลี่ยนแปลงหรือปกป้องโมเลกุลที่ยาออกฤทธิ์ เพื่อไม่ให้จับกับยาได้อีกต่อไป และการปั๊มยาออกไปอย่างแข็งขันก่อนที่ยาจะออกฤทธิ์ การปรับเปลี่ยนเป้าหมายและการขับออกร่วมกันเป็นสาเหตุของการดื้อยาปฏิชีวนะหลายชนิด และมักเป็นพื้นฐานของการดื้อยาหลายขนาน

Definition

การปรับเปลี่ยนเป้าหมาย (target modification) คือการเปลี่ยนแปลงใดๆ ที่ลดความสัมพันธ์ของยาต่อตำแหน่งจับของยา — รวมถึงการกลายพันธุ์ การปรับเปลี่ยนทางเคมี เช่น การเมทิลเลชัน การปกป้องโดยโปรตีนเฉพาะ หรือการแทนที่เป้าหมายด้วยตัวแปรที่ดื้อยา — ในขณะที่การขับออก (efflux) คือการขนส่งยาออกจากเซลล์อย่างแข็งขันโดยปั๊มของเยื่อหุ้มเซลล์ ทั้งสองอย่างนี้ลดความเข้มข้นของยาที่มีประสิทธิภาพ ณ ตำแหน่งออกฤทธิ์

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมการดื้อยาที่เกิดจากการเปลี่ยนแปลงเป้าหมายของยา — ผ่านการกลายพันธุ์ การปรับเปลี่ยนด้วยเอนไซม์ การปกป้องเป้าหมาย หรือการแทนที่เป้าหมาย — และโดยการขับออกอย่างแข็งขันผ่านระบบขนส่งของเยื่อหุ้มเซลล์ ร่วมกับการลดการดูดซึม การยับยั้งยาด้วยเอนไซม์จะกล่าวถึงในหัวข้อที่เกี่ยวข้อง การนำเสนอเป็นไปในเชิงกลไกและจุลชีววิทยามากกว่าเชิงคลินิก

Core questions

• การเปลี่ยนแปลงหรือปกป้องเป้าหมายของยาทำให้เกิดการดื้อยาได้อย่างไรโดยไม่ทำลายยา?
• การปรับเปลี่ยนเป้าหมายสามารถเกิดขึ้นในรูปแบบโมเลกุลใดได้บ้าง?
• ปั๊มขับออกลดความเข้มข้นของยาภายในเซลล์ได้อย่างไร?
• เหตุใดระบบขับออกจึงมักทำให้เกิดการดื้อยาหลายชนิดพร้อมกัน?

Key concepts

• การกลายพันธุ์ของตำแหน่งเป้าหมาย
• การปรับเปลี่ยนเป้าหมายด้วยเอนไซม์ (เช่น การเมทิลเลชัน)
• โปรตีนปกป้องเป้าหมาย
• การแทนที่และหลีกเลี่ยงเป้าหมาย
• ปั๊มขับออก
• ระบบขับออกหลายชนิด
• การลดการซึมผ่าน

Mechanisms

การดื้อยาแบบอิงเป้าหมายทำงานโดยการลดความสัมพันธ์ของยาต่อตำแหน่งออกฤทธิ์ ซึ่งอาจเกิดขึ้นได้จากการกลายพันธุ์ของยีนที่เข้ารหัสเป้าหมาย จากการปรับเปลี่ยนเป้าหมายด้วยเอนไซม์ เช่น การเมทิลเลชันของไรโบโซมอล RNA จากโปรตีนปกป้องเป้าหมายที่จับกับเป้าหมายและแทนที่หรือปกป้องเป้าหมายจากยา หรือจากการได้รับเป้าหมายทางเลือกที่ไม่ไวต่อยาซึ่งหลีกเลี่ยงเป้าหมายที่ไวต่อยา การขับออกทำงานแตกต่างกัน: โปรตีนขนส่งของเยื่อหุ้มเซลล์จะขับยาปฏิชีวนะออกจากไซโตพลาสซึมหรือเพริพลาสซึมอย่างแข็งขัน ทำให้ความเข้มข้นภายในเซลล์ต่ำกว่าระดับยับยั้ง ปั๊มขับออกบางชนิดมีความจำเพาะแคบ แต่ปั๊มขับออกหลายชนิดที่มีสารตั้งต้นกว้างสามารถขับยาหลายชนิดที่ไม่เกี่ยวข้องกันได้ และการขับออกมักทำงานร่วมกับการลดการซึมผ่านของเยื่อหุ้มชั้นนอกเพื่อจำกัดการสะสมของยา (Blair et al., 2015; Munita & Arias, 2016; Alekshun & Levy, 2007)

Clinical relevance

การปรับเปลี่ยนเป้าหมายและการขับออกอธิบายลักษณะการดื้อยาที่ไม่ถูกยับยั้งโดยสารยับยั้งเบต้า-แลคทาเมส และมักครอบคลุมยาหลายชนิด ซึ่งเป็นความรู้พื้นฐานสำหรับการตีความรูปแบบการดื้อยาและการดื้อยาข้ามชนิด ข้อมูลนี้อธิบายกลไกระดับโมเลกุลเหล่านี้และไม่ได้ให้คำแนะนำในการให้ยาหรือการรักษา

Epidemiology

ระบบขับออกและเป้าหมายที่ปรับเปลี่ยนได้มีการแพร่หลายในแบคทีเรียหลายชนิด และทั้งรูปแบบที่เกิดขึ้นเองและที่ได้รับมามีส่วนทำให้เกิดการดื้อยาทั่วโลก ยีนขับออกที่มีความจำเพาะกว้างและยีนปกป้องเป้าหมายพบได้ในเชื้อที่แยกได้จากสิ่งแวดล้อมและทางคลินิก ซึ่งมีส่วนทำให้เกิดลักษณะการดื้อยาหลายขนานที่เกิดขึ้นซ้ำๆ และข้ามสายพันธุ์ (Davies & Davies, 2010; Blair et al., 2015)

Evidence & guidelines

คำอธิบายเชิงกลไกในที่นี้รวบรวมจากบทความทบทวนเกี่ยวกับการดื้อยาระดับโมเลกุลที่อ้างอิงอย่างกว้างขวาง (Blair et al., 2015; Munita & Arias, 2016; Alekshun & Levy, 2007) ข้อมูลนี้มีวัตถุประสงค์เพื่อการศึกษาและไม่มีคำแนะนำทางคลินิก

History

การขับออกอย่างแข็งขันในฐานะกลไกการดื้อยาได้รับการยืนยันเมื่อการดื้อยาเตตราไซคลีนถูกเชื่อมโยงกับโปรตีนขนส่งที่ต้องใช้พลังงาน และงานวิจัยต่อมาได้ระบุระบบขับออกหลายชนิดที่มีสารตั้งต้นกว้าง ในขณะเดียวกัน การปรับเปลี่ยนไรโบโซมและเป้าหมายอื่นๆ รวมถึงโปรตีนปกป้องเป้าหมาย ได้รับการระบุว่าเป็นเส้นทางที่แตกต่างกันของการดื้อยา ซึ่งรวมการเปลี่ยนแปลงเป้าหมายและการขับออกเข้าเป็นหมวดหมู่หลักควบคู่ไปกับการยับยั้งด้วยเอนไซม์ (Alekshun & Levy, 2007; Blair et al., 2015)

Key figures

• Laura J. V. Piddock
• Stuart B. Levy
• Cesar A. Arias
• Julian Davies

Seminal works

• blair-2015
• alekshun-levy-2007
• munita-arias-2016

Frequently asked questions

การปรับเปลี่ยนเป้าหมายทำให้เกิดการดื้อยาได้อย่างไรหากยายังคงอยู่?

โดยการเปลี่ยนโมเลกุลที่ยาต้องจับ — ผ่านการกลายพันธุ์ การปรับเปลี่ยนทางเคมี การปกป้อง หรือการแทนที่ — ทำให้ความสัมพันธ์ของยาลดลงและไม่สามารถยับยั้งเป้าหมายได้อย่างมีประสิทธิภาพอีกต่อไป

เหตุใดปั๊มขับออกจึงมักทำให้เกิดการดื้อยาหลายชนิดพร้อมกัน?

ปั๊มขับออกบางชนิดมีความจำเพาะต่อสารตั้งต้นกว้างและสามารถขับยาปฏิชีวนะหลายชนิดที่มีโครงสร้างไม่เกี่ยวข้องกันได้ ดังนั้นระบบปั๊มเดียวจึงสามารถลดระดับยาหลายชนิดภายในเซลล์ได้