การยับยั้งด้วยเอนไซม์และเบต้า-แลคตาเมส

หนึ่งในกลยุทธ์การดื้อยาที่มีความสำคัญทางคลินิกมากที่สุดคือการทำลายหรือเปลี่ยนแปลงยาปฏิชีวนะด้วยสารเคมีก่อนที่ยาจะออกฤทธิ์ เบต้า-แลคตาเมส ซึ่งเป็นเอนไซม์ที่ไฮโดรไลซ์วงแหวนเบต้า-แลคแตมของเพนิซิลลิน เซฟาโลสปอริน และคาร์บาเพเนม เป็นตัวอย่างหลัก แต่แบคทีเรียยังผลิตเอนไซม์ที่ปรับเปลี่ยนอะมิโนไกลโคไซด์และยาอื่น ๆ ทำให้ยาเหล่านั้นเป็นกลางโดยไม่เปลี่ยนแปลงเป้าหมายของยา

Definition

การยับยั้งด้วยเอนไซม์คือการดื้อยาที่เกิดขึ้นโดยเอนไซม์ที่ทำลายหรือปรับเปลี่ยนยาปฏิชีวนะด้วยสารเคมี เพื่อให้ยาไม่สามารถจับกับเป้าหมายได้อีกต่อไป เบต้า-แลคตาเมสเป็นตัวอย่างต้นแบบ โดยจะไฮโดรไลซ์วงแหวนเบต้า-แลคแตมที่มีอยู่ในเพนิซิลลิน เซฟาโลสปอริน โมโนแบคแตม และคาร์บาเพเนม

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมการดื้อยาโดยเอนไซม์: การทำลายเบต้า-แลคแตมด้วยการไฮโดรไลซิสโดยเบต้า-แลคตาเมส แผนการจำแนกเอนไซม์เหล่านี้ที่สำคัญ และประเภทที่กว้างขึ้นของเอนไซม์ที่ปรับเปลี่ยนยา เช่น เอนไซม์ที่ปรับเปลี่ยนอะมิโนไกลโคไซด์ การเปลี่ยนแปลงเป้าหมายและการขับออกจะกล่าวถึงในหัวข้อที่เกี่ยวข้อง การนำเสนอเป็นไปในเชิงกลไกและจุลชีววิทยามากกว่าทางคลินิก และไม่รวมคำแนะนำในการให้ยาหรือการรักษา

Core questions

• เอนไซม์ทำให้ยาปฏิชีวนะเป็นกลางได้อย่างไรโดยไม่เปลี่ยนแปลงเป้าหมายของยา?
• เบต้า-แลคตาเมสเร่งปฏิกิริยาอะไร และกับยาชนิดใดบ้าง?
• เบต้า-แลคตาเมสถูกจำแนกอย่างไร และเหตุใดการจำแนกจึงมีความสำคัญ?
• ยาประเภทอื่นใดบ้างที่ถูกยับยั้งโดยเอนไซม์ปรับเปลี่ยน?

Key concepts

• การไฮโดรไลซิสโดยเบต้า-แลคตาเมส
• ซีรีนเทียบกับเมทัลโล-เบต้า-แลคตาเมส
• การจำแนกโมเลกุลของ Ambler คลาส A-D
• กลุ่มหน้าที่ของ Bush-Jacoby
• เบต้า-แลคตาเมสชนิดขยายสเปกตรัม
• คาร์บาเพเนเมส
• เอนไซม์ปรับเปลี่ยนอะมิโนไกลโคไซด์
• สารยับยั้งเบต้า-แลคตาเมส

Mechanisms

การดื้อยาโดยเอนไซม์จะทำให้ยาเป็นกลาง เบต้า-แลคตาเมสจะไฮโดรไลซ์วงแหวนเบต้า-แลคแตมสี่สมาชิกซึ่งจำเป็นต่อการออกฤทธิ์ของยาปฏิชีวนะเหล่านี้ ทำให้ความสามารถในการยับยั้งโปรตีนจับเพนิซิลลินหมดไป เอนไซม์เหล่านี้ถูกจัดกลุ่มออกเป็นสองวิธีที่เสริมกัน: แผนการจำแนกโมเลกุลของ Ambler ตามลำดับกรดอะมิโน (คลาส A, C และ D ใช้ซีรีนที่ตำแหน่งออกฤทธิ์ ในขณะที่คลาส B เป็นเมทัลโลเอนไซม์ที่ต้องการสังกะสี) และแผนการจำแนกของ Bush-Jacoby ตามโปรไฟล์ของสารตั้งต้นและสารยับยั้งเชิงหน้าที่ เบต้า-แลคตาเมสบางชนิดมีช่วงสารตั้งต้นที่แคบ ในขณะที่เบต้า-แลคตาเมสชนิดขยายสเปกตรัมและคาร์บาเพเนเมสจะไฮโดรไลซ์เบต้า-แลคแตมได้หลากหลายขึ้น รวมถึงยาที่เคยถือว่าเสถียร ยาประเภทอื่น ๆ ถูกยับยั้งโดยการปรับเปลี่ยนมากกว่าการตัด: เอนไซม์ที่ปรับเปลี่ยนอะมิโนไกลโคไซด์จะเพิ่มหมู่เคมี (โดยการอะซิทิเลชัน, ฟอสโฟรีเลชัน หรืออะดีนิลเลชัน) ซึ่งป้องกันไม่ให้ยาจับกับไรโบโซม สารยับยั้งเบต้า-แลคตาเมสจะต่อต้านเอนไซม์บางชนิดเหล่านี้โดยการจับกับเอนไซม์แทนที่จะเป็นเป้าหมายของแบคทีเรีย (Bush & Bradford, 2016; Bush & Jacoby, 2010; Ramirez & Tolmasky, 2010)

Clinical relevance

ชนิดของเบต้า-แลคตาเมสเป็นตัวกำหนดหลักว่าสิ่งมีชีวิตชนิดใดสามารถดื้อต่อเบต้า-แลคแตมได้ และการแพร่กระจายของเบต้า-แลคตาเมสชนิดขยายสเปกตรัมและคาร์บาเพเนเมสเป็นหัวใจสำคัญในการทำความเข้าใจการติดเชื้อแกรมลบที่ดื้อยาหลายชนิด การจำแนกประเภทเป็นความรู้พื้นฐานสำหรับการตีความฟีโนไทป์การดื้อยา ข้อมูลนี้อธิบายถึงเอนไซม์วิทยาและไม่ได้ให้คำแนะนำในการรักษา การเลือกยา หรือการให้ยา

Epidemiology

เบต้า-แลคตาเมสมีจำนวนมากและกระจายอยู่ทั่วไป โดยมีการอธิบายถึงตัวแปรหลายพันชนิด และหลายชนิดถูกพาไปบนองค์ประกอบทางพันธุกรรมที่เคลื่อนที่ได้ซึ่งอำนวยความสะดวกในการแพร่กระจายทั่วโลก เบต้า-แลคตาเมสชนิดขยายสเปกตรัมและคาร์บาเพเนเมสได้แพร่กระจายไปทั่วโลกในกลุ่ม Enterobacterales และแบคทีเรียแกรมลบอื่น ๆ ในขณะที่เอนไซม์ที่ปรับเปลี่ยนอะมิโนไกลโคไซด์ก็มีการกระจายอย่างกว้างขวางเช่นกัน (Bush & Jacoby, 2010; Munita & Arias, 2016)

Evidence & guidelines

การจำแนกประเภทและคำอธิบายเชิงกลไกในที่นี้เป็นไปตามบทวิจารณ์ที่อ้างอิงอย่างกว้างขวางเกี่ยวกับเบต้า-แลคตาเมสและเอนไซม์ปรับเปลี่ยน (Bush & Bradford, 2016; Bush & Jacoby, 2010; Ramirez & Tolmasky, 2010) ข้อมูลนี้มีวัตถุประสงค์เพื่อการศึกษาและไม่ได้ออกแนวทางปฏิบัติทางคลินิกใด ๆ

History

มีการอธิบายเอนไซม์ทำลายเพนิซิลลินในแบคทีเรียก่อนที่เพนิซิลลินจะถูกนำมาใช้ทางคลินิกอย่างแพร่หลาย และเมื่อมีการนำเบต้า-แลคแตมชนิดใหม่มาใช้ แบคทีเรียก็ตอบสนองด้วยความหลากหลายของเบต้า-แลคตาเมสที่เพิ่มขึ้น การจำแนกโมเลกุลของ Ambler และแผนการจำแนกเชิงหน้าที่ของ Bush-Jacoby ได้ให้กรอบการทำงานที่เสริมกันสำหรับการจัดระเบียบเอนไซม์เหล่านี้ และการเกิดขึ้นภายหลังของเบต้า-แลคตาเมสชนิดขยายสเปกตรัมและคาร์บาเพเนเมสได้บ่งบอกถึงคลื่นการดื้อยาต่อเบต้า-แลคแตมที่กว้างขึ้นตามลำดับ (Bush & Jacoby, 2010; Bush & Bradford, 2016)

Key figures

• Karen Bush
• George A. Jacoby
• Richard P. Ambler
• Marcelo E. Tolmasky

Seminal works

• bush-jacoby-2010
• bush-bradford-2016
• ramirez-tolmasky-2010

Frequently asked questions

เบต้า-แลคตาเมสทำอะไร?

เอนไซม์เหล่านี้จะไฮโดรไลซ์วงแหวนเบต้า-แลคแตมของเพนิซิลลิน เซฟาโลสปอริน และยาปฏิชีวนะที่เกี่ยวข้อง ทำลายโครงสร้างที่ยาต้องการเพื่อยับยั้งการสังเคราะห์ผนังเซลล์ของแบคทีเรีย

เบต้า-แลคตาเมสถูกจำแนกอย่างไร?

โดยสองแผนการจำแนกที่เสริมกัน: การจำแนกโมเลกุลของ Ambler คลาส A-D ตามลำดับโปรตีน (ซีรีนเทียบกับเมทัลโลเอนไซม์) และกลุ่มหน้าที่ของ Bush-Jacoby ตามโปรไฟล์ของสารตั้งต้นและสารยับยั้ง