วิถีการส่งสัญญาณ NF-kappaB

NF-kappaB เป็นตระกูลของปัจจัยการถอดรหัสที่อยู่ตรงกลางของการตอบสนองต่อการอักเสบ ภูมิคุ้มกัน และความเครียด ในเซลล์ที่พักตัว NF-kappaB จะถูกยับยั้งไม่ให้ทำงานในไซโตพลาสซึมโดยโปรตีนยับยั้ง (IkappaB); สัญญาณที่กระตุ้นการสลายตัวของ IkappaB จะปลดปล่อย NF-kappaB ให้เข้าสู่นิวเคลียสและเปิดยีนสำหรับการอักเสบ การรอดชีวิตของเซลล์ และการป้องกันภูมิคุ้มกัน

Definition

การส่งสัญญาณ NF-kappaB เป็นวิถีที่สิ่งกระตุ้นจะกระตุ้นคอมเพล็กซ์ IkappaB kinase ซึ่งนำไปสู่การฟอสโฟรีเลชันและการสลายตัวของสารยับยั้ง IkappaB โดยโปรตีเอโซม; ไดเมอร์ NF-kappaB ที่เป็นอิสระจะเคลื่อนย้ายไปยังนิวเคลียสและจับกับองค์ประกอบ DNA kappaB เพื่อควบคุมการถอดรหัสของยีนที่เกี่ยวข้องกับการอักเสบและการรอดชีวิต

Scope

เนื้อหานี้ครอบคลุมเส้นทางการกระตุ้น NF-kappaB แบบแคนอนิคอลและนอนแคนอนิคอล กลไกการสลายตัวของสารยับยั้งที่ควบคุมเส้นทางเหล่านี้ โปรแกรมยีนที่ถูกกระตุ้น และความเชื่อมโยงของวิถีนี้กับการอักเสบเรื้อรังและมะเร็ง เป็นข้อมูลอ้างอิงเกี่ยวกับกลไกการทำงาน ไม่ใช่คำแนะนำทางคลินิก

Core questions

• NF-kappaB ถูกยับยั้งไม่ให้ทำงานได้อย่างไรจนกว่าจะได้รับสัญญาณ?
• อะไรคือความแตกต่างระหว่างเส้นทางการกระตุ้นแบบแคนอนิคอลกับนอนแคนอนิคอล?
• วิถีเดียวสามารถสร้างโปรแกรมยีนที่หลากหลายและจำเพาะต่อสิ่งกระตุ้นได้อย่างไร?
• เหตุใดการกระตุ้น NF-kappaB เรื้อรังจึงเชื่อมโยงการอักเสบกับมะเร็ง?

Key concepts

• การกักเก็บสารยับยั้ง (IkappaB)
• คอมเพล็กซ์ IkappaB kinase (IKK)
• การสลายตัวของโปรตีเอโซมที่ถูกควบคุม
• วิถีแคนอนิคอลและนอนแคนอนิคอล
• องค์ประกอบตอบสนอง kappaB
• การกระตุ้นยีนที่เกี่ยวข้องกับการอักเสบและการรอดชีวิต
• การป้อนกลับเชิงลบผ่านการสังเคราะห์ IkappaBalpha ขึ้นใหม่

Mechanisms

ในเซลล์ที่ยังไม่ถูกกระตุ้น ไดเมอร์ NF-kappaB จะถูกจับโดยโปรตีน IkappaB ซึ่งจะปิดบังสัญญาณการแปลตำแหน่งไปยังนิวเคลียส สิ่งกระตุ้นที่หลากหลาย รวมถึงไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบและผลิตภัณฑ์จากจุลินทรีย์ จะกระตุ้นคอมเพล็กซ์ IkappaB kinase (IKK) ซึ่งจะฟอสโฟรีเลท IkappaB และทำเครื่องหมายสำหรับการยูบิควิตินิชันและการทำลายโดยโปรตีเอโซม จากนั้น NF-kappaB ที่เป็นอิสระจะเคลื่อนไปยังนิวเคลียสและจับกับองค์ประกอบ kappaB เพื่อกระตุ้นยีนเป้าหมาย (Hayden & Ghosh, 2008) เส้นทางแคนอนิคอลขึ้นอยู่กับ IKK-beta และการสลายตัวของ IkappaB อย่างรวดเร็ว ในขณะที่เส้นทางนอนแคนอนิคอลจะประมวลผลโปรตีนตั้งต้นเพื่อปลดปล่อยไดเมอร์ที่แตกต่างกัน (Oeckinghaus & Ghosh, 2009) การตอบสนองนี้เป็นการจำกัดตัวเอง ส่วนหนึ่งเป็นเพราะ NF-kappaB กระตุ้นการสังเคราะห์สารยับยั้งของตัวเองขึ้นใหม่

Clinical relevance

เนื่องจาก NF-kappaB ขับเคลื่อนการแสดงออกของยีนที่เกี่ยวข้องกับการอักเสบและยีนต้านการตายของเซลล์ กิจกรรมที่ยั่งยืนจึงเกี่ยวข้องกับการอักเสบเรื้อรังและความเชื่อมโยงระหว่างการอักเสบกับการพัฒนาของเนื้องอก (Coussens & Werb, 2002) เนื้อหานี้จะนำเสนอความสัมพันธ์เหล่านั้นเป็นความรู้พื้นฐานและไม่ใช่แนวทางในการวินิจฉัยหรือการรักษา

Evidence & guidelines

วิถีนี้ถูกกำหนดโดยการศึกษาทางชีวเคมี พันธุกรรม และโครงสร้างอย่างกว้างขวาง ซึ่งสรุปไว้ในบทความทบทวนที่น่าเชื่อถือ; เป็นวิทยาศาสตร์อ้างอิงมากกว่าที่จะเป็นหัวข้อของแนวทางปฏิบัติทางคลินิก บทความทบทวนที่อ้างถึงแสดงถึงมุมมองที่เป็นเอกฉันท์เกี่ยวกับกลไกและความเชื่อมโยงกับโรค

History

NF-kappaB ถูกระบุครั้งแรกในช่วงกลางทศวรรษ 1980 ว่าเป็นปัจจัยนิวเคลียร์ที่จับกับตัวเสริมสายโซ่เบาของอิมมูโนโกลบูลินแคปปาในเซลล์ B จากนั้นจึงได้รับการยอมรับว่าเป็นตัวควบคุมที่สามารถกระตุ้นได้ซึ่งมีอยู่ในเซลล์หลายชนิด งานวิจัยต่อมาได้กำหนดสารยับยั้ง IkappaB และคอมเพล็กซ์ IKK ซึ่งสร้างกระบวนทัศน์การสลายตัวของสารยับยั้งที่จัดระเบียบความเข้าใจเกี่ยวกับวิถีนี้ในปัจจุบัน

Key figures

• David Baltimore
• Sankar Ghosh
• Matthew S. Hayden
• Lisa M. Coussens

Seminal works

• hayden-2008
• oeckinghaus-2009

Frequently asked questions

NF-kappaB ถูกกระตุ้นอย่างรวดเร็วหลังจากได้รับสัญญาณได้อย่างไร?

ไม่จำเป็นต้องสร้างขึ้นใหม่; มีอยู่แล้วในไซโตพลาสซึมโดยถูกยับยั้งไว้ ดังนั้นการสลายสารยับยั้งนั้นจะปลดปล่อย NF-kappaB ที่มีอยู่แล้วให้ทำงานได้ภายในไม่กี่นาที

NF-kappaB เปิดยีนประเภทใดบ้าง?

ส่วนใหญ่เป็นยีนที่เกี่ยวข้องกับการอักเสบ การป้องกันภูมิคุ้มกัน และการรอดชีวิตของเซลล์ ซึ่งเป็นเหตุผลว่าทำไมจึงมีความสำคัญต่อการป้องกันของโฮสต์ และเมื่อทำงานเรื้อรัง ก็มีความสำคัญต่อโรคอักเสบ