ยาโมเลกุลเล็ก

ยาโมเลกุลเล็กเป็นสารประกอบเคมีที่มีน้ำหนักโมเลกุลต่ำ ซึ่งในอดีตเป็นยาประเภทที่โดดเด่นที่สุด มักผลิตโดยการสังเคราะห์ทางเคมี และมีขนาดเล็กพอที่จะผ่านเยื่อหุ้มเซลล์และเข้าถึงเป้าหมายภายในเซลล์ได้ ขนาดที่พอเหมาะ การออกฤทธิ์ทางปากได้บ่อยครั้ง และโครงสร้างที่ชัดเจน ทำให้ยาเหล่านี้แตกต่างจากโปรตีนชีวเภสัชภัณฑ์ขนาดใหญ่ และมีชุดแนวทางเชิงประจักษ์ที่อธิบายคุณสมบัติเชิงโครงสร้างที่ทำให้โมเลกุลดังกล่าวเหมาะสมกับการเป็นยา

Definition

ยาโมเลกุลเล็กคือสารบำบัดที่มีน้ำหนักโมเลกุลต่ำ (ตามธรรมเนียมคือต่ำกว่าประมาณ 900 ดาลตัน) ที่มีโครงสร้างทางเคมีที่ชัดเจน โดยทั่วไปเตรียมโดยการสังเคราะห์ทางเคมี และมักสามารถให้ทางปากได้ และออกฤทธิ์ได้ทั้งเป้าหมายภายในเซลล์และภายนอกเซลล์

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมถึงสิ่งที่กำหนดความเป็นยาโมเลกุลเล็ก คุณสมบัติเชิงโครงสร้างและกายภาพเคมีที่เกี่ยวข้องกับการเป็นยาที่ออกฤทธิ์ทางปากได้ และแนวคิดการออกแบบ เช่น กฎของห้า (rule of five) ความซับซ้อนของโมเลกุล และชีวไอโซสเตอริซึม (bioisosterism) ที่นักเคมีทางการแพทย์ใช้ในการพิจารณาเกี่ยวกับยาเหล่านี้ โดยจะพิจารณาโมเลกุลเล็กในฐานะประเภทโครงสร้างภายในการจำแนกยาทางเคมี และไม่ได้ให้คำแนะนำเกี่ยวกับการสั่งจ่ายหรือการใช้สารใดๆ ที่เฉพาะเจาะจง

Core questions

• ลักษณะโมเลกุลและกายภาพเคมีใดที่บ่งบอกถึงยาโมเลกุลเล็ก?
• เหตุใดโมเลกุลเล็กส่วนใหญ่จึงออกฤทธิ์ทางปากได้ ในขณะที่ชีววัตถุขนาดใหญ่ไม่สามารถทำได้?
• กฎเชิงประจักษ์ใดที่อธิบายพื้นที่ทางเคมีที่คล้ายยา?
• นักเคมีปรับเปลี่ยนโครงสร้างของโมเลกุลเล็กอย่างไรเพื่อปรับปรุงคุณสมบัติของยา?

Key concepts

• น้ำหนักโมเลกุลต่ำและโครงสร้างที่ชัดเจน
• ชีวปริมาณออกฤทธิ์ทางปาก
• กฎของห้า
• ความชอบไขมัน (logP)
• ผู้ให้และผู้รับพันธะไฮโดรเจน
• ความซับซ้อนของโมเลกุลและความอิ่มตัว (Fsp3)
• ชีวไอโซสเตอริซึม
• สารเคมีใหม่

Mechanisms

ยาโมเลกุลเล็กออกฤทธิ์ได้เนื่องจากขนาดและความสมดุลทางกายภาพเคมีของยาทำให้สามารถถูกดูดซึม กระจายไปยังเป้าหมาย และจับกับเป้าหมายด้วยความสัมพันธ์ที่เหมาะสม กฎของห้าของ Lipinski รวบรวมข้อสังเกตเชิงประจักษ์ที่ว่าสารประกอบที่ออกฤทธิ์ทางปากได้มักจะมีน้ำหนักโมเลกุล ความชอบไขมัน (lipophilicity) และจำนวนผู้ให้และผู้รับพันธะไฮโดรเจนที่จำกัด นอกเหนือจากคุณสมบัติโดยรวมเหล่านี้ ลักษณะสามมิติของโมเลกุลก็มีความสำคัญ: Lovering และคณะแสดงให้เห็นว่าการเพิ่มความอิ่มตัวและความซับซ้อนทางสเตอริโอเคมีมีความสัมพันธ์กับการพัฒนาที่ก้าวหน้า นักเคมีปรับแต่งคุณสมบัติโดยการแลกเปลี่ยนหมู่ฟังก์ชันกับชีวไอโซสเตียร์ (bioisosteres) ซึ่งเป็นหมู่แทนที่ที่มีคุณสมบัติทางกายภาพเคมีหรือสเตอริกคล้ายกัน เพื่อปรับปรุงประสิทธิภาพ ความจำเพาะ การละลาย หรือความคงตัวทางเมแทบอลิซึม ในขณะที่ยังคงรักษารูปร่างที่ออกฤทธิ์ของโมเลกุลไว้

Clinical relevance

ยาที่ได้รับการยอมรับส่วนใหญ่เป็นยาโมเลกุลเล็ก และประเภทโครงสร้างของยาเหล่านี้อธิบายลักษณะทั่วไป เช่น การให้ยาทางปากและความสามารถในการออกฤทธิ์ภายในเซลล์ การทำความเข้าใจว่าอะไรทำให้โมเลกุลมีคุณสมบัติคล้ายยาช่วยสนับสนุนการอ่านวรรณกรรมเคมีทางการแพทย์และเภสัชจลนศาสตร์อย่างมีวิจารณญาณ ข้อมูลนี้เป็นข้อมูลพื้นฐานเชิงพรรณนาเกี่ยวกับประเภทสารเคมี และไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการเลือก การกำหนดขนาดยา หรือการบริหารยาใดๆ

Evidence & guidelines

การจำแนกพื้นที่ยาโมเลกุลเล็กอาศัยการวิเคราะห์ที่อ้างอิงอย่างกว้างขวางของสารประกอบที่วางตลาดและที่อยู่ระหว่างการพัฒนา โดยเฉพาะอย่างยิ่งการศึกษาเรื่องกฎของห้าของ Lipinski และงานวิจัยที่ตามมาเกี่ยวกับความซับซ้อนของโมเลกุลและชีวไอโซสเตอริซึม สิ่งเหล่านี้เป็นหลักการเชิงประสบการณ์ที่ได้มาจากชุดข้อมูลที่สังเกตได้ ไม่ใช่ข้อกำหนดทางกฎระเบียบที่เป็นทางการ

History

โมเลกุลเล็กเป็นแกนหลักของเภสัชวิทยามาตั้งแต่การแยกและการสังเคราะห์สารประกอบบริสุทธิ์ในศตวรรษที่สิบเก้า การพัฒนาของเคมีอินทรีย์สังเคราะห์และเคมีทางการแพทย์ตลอดศตวรรษที่ยี่สิบทำให้เกิดการให้เหตุผลเชิงโครงสร้าง-กิจกรรมอย่างเป็นระบบ และการกำหนดกฎของห้าในปี 1997/2001 ทำให้สาขาวิชานี้มีคำอธิบายที่กระชับและได้มาจากข้อมูลของพื้นที่ยาที่ออกฤทธิ์ทางปากได้ ซึ่งยังคงกำหนดวิธีการออกแบบและคัดแยกโมเลกุลเล็ก

Debates

ควรใช้ข้อจำกัดของกฎของห้าอย่างเคร่งครัดเพียงใด?

กฎของห้าอธิบายพื้นที่ยาที่ออกฤทธิ์ทางปากได้โดยทั่วไป แต่ยาที่ประสบความสำเร็จหลายชนิด รวมถึงยาที่ได้จากผลิตภัณฑ์ธรรมชาติและโมเลกุลที่ 'เกินกฎของห้า' อยู่นอกเหนือขีดจำกัด ดังนั้นแนวทางนี้จึงถูกถกเถียงว่าเป็นหลักการเชิงประสบการณ์มากกว่าขอบเขตที่ตายตัว

Key figures

• Christopher Lipinski
• Frank Lovering
• Nicholas Meanwell

Seminal works

• lipinski-2001
• lovering-2009
• meanwell-2011

Frequently asked questions

อะไรคือยาโมเลกุลเล็ก?

ยาโมเลกุลเล็กคือสารประกอบที่มีน้ำหนักโมเลกุลต่ำและมีโครงสร้างทางเคมีที่ชัดเจน โดยทั่วไปผลิตโดยการสังเคราะห์และมีขนาดเล็กพอที่จะถูกดูดซึมทางปากและเข้าถึงเป้าหมายภายในเซลล์ได้ ซึ่งแตกต่างจากชีววัตถุโปรตีนขนาดใหญ่

กฎของห้าของ Lipinski คืออะไร?

เป็นชุดข้อจำกัดคุณสมบัติเชิงประจักษ์ — เกี่ยวกับน้ำหนักโมเลกุล ความชอบไขมัน และผู้ให้และผู้รับพันธะไฮโดรเจน — ที่อธิบายพื้นที่ทางเคมีทั่วไปของยาโมเลกุลเล็กที่ออกฤทธิ์ทางปากได้ เป็นหลักการเชิงประสบการณ์ ไม่ใช่กฎที่เคร่งครัด