การดูดซึมและการซึมผ่านของยา

การดูดซึมยาคือกระบวนการที่ยาเคลื่อนที่จากบริเวณที่ให้ยาเข้าสู่ระบบไหลเวียนโลหิต สำหรับยาที่ให้ทางปาก อัตราและขอบเขตของการดูดซึมขึ้นอยู่กับการละลายของยาในของเหลวในทางเดินอาหาร และการซึมผ่านเยื่อบุลำไส้ ดังนั้น ความสามารถในการละลายและการซึมผ่านของเยื่อหุ้มเซลล์จึงเป็นคุณสมบัติสำคัญสองประการ

Definition

การดูดซึมยาคือการถ่ายโอนยาจากบริเวณที่ให้ยาเข้าสู่ระบบไหลเวียนโลหิต; การซึมผ่านคือแนวโน้มของยาที่จะข้ามเยื่อหุ้มชีวภาพ ซึ่งเป็นปัจจัยหลักที่กำหนดอัตราและขอบเขตของการดูดซึม

Scope

เนื้อหานี้ครอบคลุมเส้นทางและกลไกการดูดซึม ปัจจัยกำหนดการซึมผ่านของลำไส้ บทบาทของตัวขนส่งผ่านเยื่อหุ้มเซลล์และการขับออก และการจำแนกประเภทของยาตามความสามารถในการละลายและการซึมผ่าน เป็นข้อมูลอ้างอิงเชิงแนวคิดเกี่ยวกับวิธีการระบุลักษณะขั้นตอนการดูดซึม ไม่ใช่แนวทางในการกำหนดสูตรหรือการตัดสินใจในการให้ยา

Core questions

• ยาข้ามเยื่อหุ้มชีวภาพได้อย่างไรและด้วยกลไกใดหลังจากให้ยา?
• ความสามารถในการละลายและการซึมผ่านของยาเป็นตัวกำหนดขอบเขตการดูดซึมได้อย่างไร?
• ตัวขนส่งนำเข้าและขับออกมีบทบาทอย่างไรในการดูดซึมในลำไส้?
• เหตุใดปริมาณยาที่เท่ากันจึงทำให้เกิดการได้รับยาที่แตกต่างกันในแต่ละสูตรยาและแต่ละบุคคล?

Key concepts

• การแพร่แบบพาสซีฟ (Passive diffusion)
• การขนส่งโดยอาศัยตัวพา (active and facilitated) (Carrier-mediated (active and facilitated) transport)
• เส้นทางผ่านช่องว่างระหว่างเซลล์ (Paracellular) เทียบกับเส้นทางผ่านเซลล์ (transcellular pathways)
• ความสามารถในการละลายและการละลาย (Solubility and dissolution)
• คุณสมบัติการชอบไขมันและการแตกตัวเป็นไอออน (pH-partition) (Lipophilicity and ionisation (pH-partition))
• ตัวขนส่งนำเข้าและขับออก (เช่น P-glycoprotein) (Uptake and efflux transporters (e.g. P-glycoprotein))
• การเมแทบอลิซึมผ่านครั้งแรก (First-pass metabolism) ที่จำกัดชีวปริมาณออกฤทธิ์

Key theories

ระบบการจำแนกทางชีวเภสัชกรรม (BCS) (Biopharmaceutics Classification System (BCS))

จำแนกยาตามความสามารถในการละลายในน้ำและการซึมผ่านของลำไส้เป็นสี่ประเภท โดยเชื่อมโยงการละลายในหลอดทดลองกับการดูดซึมในร่างกาย และให้พื้นฐานเชิงเหตุผลสำหรับการทำนายและควบคุมชีวปริมาณออกฤทธิ์ทางปาก

กฎของห้า (ความเป็นยาสำหรับการดูดซึม) (Rule of five (drug-likeness for absorption))

ชุดขีดจำกัดทางกายภาพและเคมีเชิงประจักษ์ — เกี่ยวกับน้ำหนักโมเลกุล คุณสมบัติการชอบไขมัน และผู้ให้และผู้รับพันธะไฮโดรเจน — ซึ่งเกินกว่านั้นการดูดซึมทางปากแบบพาสซีฟมีแนวโน้มที่จะลดลง ใช้เพื่อระบุการซึมผ่านที่ไม่ดีตั้งแต่เนิ่นๆ ในการพัฒนา

Mechanisms

ยาโมเลกุลเล็กส่วนใหญ่ข้ามเยื่อบุลำไส้โดยการแพร่ผ่านเซลล์แบบพาสซีฟ (passive transcellular diffusion) ซึ่งขับเคลื่อนโดยความแตกต่างของความเข้มข้นและควบคุมโดยคุณสมบัติการชอบไขมัน ระดับการแตกตัวเป็นไอออน และขนาดโมเลกุล; โมเลกุลมีขั้วขนาดเล็กอาจผ่านทางช่องว่างระหว่างเซลล์ (paracellularly) ได้เช่นกัน การขนส่งโดยอาศัยตัวพา (carrier-mediated transport) เพิ่มความจำเพาะ: ตัวขนส่งนำเข้า (uptake transporters) สามารถนำยาเข้าสู่เซลล์ลำไส้ได้ ในขณะที่ตัวขนส่งขับออก (efflux transporters) เช่น P-glycoprotein จะปั๊มยากลับเข้าสู่ช่องว่างในลำไส้ ซึ่งจำกัดการดูดซึม สำหรับยาที่ให้ทางปาก ขั้นตอนที่จำกัดอัตราการดูดซึมมักจะเป็นการละลายหรือการซึมผ่าน ซึ่งเป็นเหตุผลที่ BCS จับคู่คุณสมบัติทั้งสองนี้; โมเลกุลที่ละเมิดขีดจำกัดเชิงประจักษ์ของความเป็นยา (drug-likeness) มักจะซึมผ่านได้ไม่ดี ยาที่ถูกดูดซึมอาจยังคงถูกทำลายโดยกระบวนการเมแทบอลิซึมในผนังลำไส้และตับก่อนที่จะเข้าสู่ระบบไหลเวียนโลหิต ซึ่งลดชีวปริมาณออกฤทธิ์ (bioavailability)

Clinical relevance

การดูดซึมและการซึมผ่านเป็นตัวกำหนดปริมาณยาที่ให้ไปแล้วจะเข้าสู่ระบบไหลเวียนโลหิต ซึ่งเป็นสิ่งสำคัญในการเปรียบเทียบสูตรยาและทำความเข้าใจว่าทำไมการได้รับยาทางปากจึงแตกต่างกันไป บทความนี้อธิบายวิทยาศาสตร์ของขั้นตอนการดูดซึมเพื่อเป็นข้อมูลอ้างอิง; ไม่ได้ให้คำแนะนำในการกำหนดสูตรยาหรือการให้ยา

Evidence & guidelines

ระบบการจำแนกทางชีวเภสัชกรรม (Biopharmaceutics Classification System) เป็นพื้นฐานของแนวทางการกำกับดูแลระหว่างประเทศเกี่ยวกับการทดสอบการละลายและ biowaivers และคำแนะนำของ International Transporter Consortium กำหนดกรอบการประเมินผลกระทบที่เกิดจากตัวขนส่งต่อการดูดซึมในการพัฒนายา

History

ความเข้าใจในยุคแรกเกี่ยวกับการดูดซึมขึ้นอยู่กับสมมติฐาน pH-partition ซึ่งเชื่อมโยงการข้ามเยื่อหุ้มเซลล์กับคุณสมบัติการชอบไขมันและการแตกตัวเป็นไอออน การรับรู้ว่าโปรตีนตัวพาเป็นตัวกลางในการนำเข้าและขับออกทำให้ภาพแบบพาสซีฟนี้ซับซ้อนขึ้น และภายในทศวรรษ 1990 ระบบการจำแนกทางชีวเภสัชกรรมได้รวมความสามารถในการละลายและการซึมผ่านเข้าไว้ในแผนการทำนาย จากนั้นกฎของลิปินสกี (Lipinski's rule of five) ได้ให้เคมีทางการแพทย์มีตัวกรองอย่างรวดเร็วสำหรับศักยภาพการดูดซึมทางปาก และกลุ่มตัวขนส่งได้รวบรวมวิธีการประเมินตัวขนส่ง

Key figures

• Gordon L. Amidon
• Hans Lennernäs
• Christopher A. Lipinski
• Kathleen M. Giacomini

Seminal works

• amidon-1995
• lipinski-2012
• iticc-2010

Frequently asked questions

คุณสมบัติสองประการใดที่กำหนดการดูดซึมยาทางปากมากที่สุด?

ความสามารถในการละลายในน้ำ (ว่ายาละลายในของเหลวในทางเดินอาหารหรือไม่) และการซึมผ่านของเยื่อหุ้มเซลล์ (ว่ายาสามารถข้ามเยื่อบุลำไส้ได้หรือไม่) — ซึ่งเป็นสองแกนหลักของระบบการจำแนกทางชีวเภสัชกรรม

ยาที่ถูกดูดซึมแล้วยังคงมีชีวปริมาณออกฤทธิ์ต่ำได้อย่างไร?

ยาที่ถูกดูดซึมผ่านผนังลำไส้สามารถถูกเมแทบอไลซ์ในผนังลำไส้และตับก่อนที่จะเข้าสู่ระบบไหลเวียนโลหิต; ผลกระทบจากการผ่านครั้งแรกนี้สามารถลดสัดส่วนที่เข้าสู่ระบบไหลเวียนโลหิตได้อย่างมาก