ความสัมพันธ์ระหว่างโครงสร้างและฤทธิ์ทางชีวภาพและหลักการทางเคมีทางการแพทย์

ความสัมพันธ์ระหว่างโครงสร้างและฤทธิ์ทางชีวภาพ (SAR) คือความเชื่อมโยงระหว่างโครงสร้างทางเคมีของโมเลกุลกับฤทธิ์ทางชีวภาพของมัน สาขาวิชานี้จะนำผู้อ่านไปสู่หลักการทางเคมีทางการแพทย์ที่ว่าการเปลี่ยนแปลงเล็กน้อยในโครงสร้างของยาจะเปลี่ยนแปลงวิธีการจับกับเป้าหมาย การกระจายตัวในร่างกาย และการออกฤทธิ์อย่างไรอย่างเป็นระบบ รวมถึงเครื่องมือเชิงแนวคิดที่นักเคมีใช้ในการทำความเข้าใจและใช้ประโยชน์จากการเปลี่ยนแปลงเหล่านั้น

Definition

การวิเคราะห์ความสัมพันธ์ระหว่างโครงสร้างและฤทธิ์ทางชีวภาพคือการศึกษาอย่างเป็นระบบว่าการเปลี่ยนแปลงในโครงสร้างทางเคมีมีความสัมพันธ์กับการเปลี่ยนแปลงในฤทธิ์ทางชีวภาพอย่างไร ซึ่งใช้ในเคมีทางการแพทย์เพื่อตีความ ทำนาย และปรับปรุงคุณสมบัติของโมเลกุลที่มีฤทธิ์ทางชีวภาพ

Scope

สาขาวิชานี้สำรวจปัจจัยหลักที่กำหนดฤทธิ์ทางชีวภาพที่นักเคมีทางการแพทย์ใช้ในการปรับเปลี่ยน ได้แก่ สภาพชอบไขมันและคุณสมบัติทางเคมีกายภาพอื่น ๆ ลักษณะสามมิติและสเตอริโอเคมี ฟาร์มาโคฟอร์ที่จับรูปแบบการออกฤทธิ์ที่จำเป็น การแทนที่แบบชีวไอโซสเตอริกเพื่อปรับเปลี่ยนโครงสร้างในขณะที่ยังคงรักษาการทำงาน และการสร้างแบบจำลองเชิงปริมาณของฤทธิ์ทางชีวภาพ (QSAR) โดยจัดกรอบสิ่งเหล่านี้เป็นชุดหลักการออกแบบที่เชื่อมโยงกัน และเชื่อมโยงไปยังหัวข้อที่เจาะจงมากขึ้นที่อยู่ภายใต้หัวข้อนี้

Sub-topics

• หลักการของการแทนที่แบบไบโอไอโซสเตอริก
• สภาพชอบไขมันและสภาพไม่ชอบน้ำ
• การระบุและการสร้างแบบจำลองฟาร์มาโคฟอร์
• การวิเคราะห์ความสัมพันธ์เชิงปริมาณระหว่างโครงสร้างและฤทธิ์ทางชีวภาพ (QSAR)
• สเตอริโอเคมีและคุณสมบัติของยาไครัล

Core questions

• ลักษณะโครงสร้างเฉพาะของโมเลกุลกำหนดความสัมพันธ์และผลกระทบต่อเป้าหมายทางชีวภาพได้อย่างไร?
• คุณสมบัติทางเคมีกายภาพใดที่มีอิทธิพลมากที่สุดว่าสารประกอบจะไปถึงและจับกับเป้าหมายนั้นหรือไม่?
• จะปรับเปลี่ยนโครงสร้างเพื่อเพิ่มความแรงหรือคุณสมบัติโดยไม่สูญเสียฤทธิ์ที่จำเป็นได้อย่างไร?
• เมื่อใดที่ความสัมพันธ์ระหว่างโครงสร้างและฤทธิ์ทางชีวภาพสามารถแสดงออกในเชิงปริมาณและใช้ในการทำนายสารประกอบที่ยังไม่ได้ทดสอบได้?

Key concepts

• ความสัมพันธ์ระหว่างโครงสร้างและฤทธิ์ทางชีวภาพ (SAR)
• คุณสมบัติทางเคมีกายภาพ (สภาพชอบไขมัน, การแตกตัวเป็นไอออน, ขนาด)
• ฟาร์มาโคฟอร์
• สเตอริโอเคมีและรูปร่างสามมิติ
• ชีวไอโซสเตอริซึม
• ความสัมพันธ์เชิงปริมาณระหว่างโครงสร้างและฤทธิ์ทางชีวภาพ (QSAR)
• การปรับปรุงสารนำ (Lead optimisation)
• ความเป็นยาและการออกแบบที่อิงตามคุณสมบัติ

Key theories

การวิเคราะห์ของ Hansch (แนวทางพลังงานอิสระเชิงเส้นสำหรับ SAR)

ฤทธิ์ทางชีวภาพภายในชุดสารประกอบที่คล้ายกันสามารถสัมพันธ์กับคุณสมบัติของหมู่แทนที่ที่วัดได้ ซึ่งส่วนใหญ่เป็นพารามิเตอร์ที่ไม่ชอบน้ำ (สภาพชอบไขมัน) ร่วมกับพจน์อิเล็กทรอนิกส์และสเตอริก ผ่านความสัมพันธ์พลังงานอิสระเชิงเส้น ทำให้ SAR กลายเป็นงานเชิงปริมาณที่สามารถทำนายได้

Mechanisms

ยาออกฤทธิ์โดยการสร้างอันตรกิริยาแบบไม่ใช้พันธะโควาเลนต์ (หรือบางครั้งก็เป็นพันธะโควาเลนต์) กับเป้าหมายทางชีวภาพ ดังนั้นฤทธิ์ของยาจึงขึ้นอยู่กับความเข้ากันได้ของรูปร่างและหมู่ฟังก์ชันกับบริเวณจับเป้าหมาย และคุณสมบัติทางเคมีกายภาพที่กำหนดว่ายาจะไปถึงบริเวณนั้นได้หรือไม่ นักเคมีทางการแพทย์ใช้ประโยชน์จากสิ่งนี้โดยการปรับเปลี่ยนโครงสร้างอย่างควบคุม: ปรับสภาพชอบไขมันเพื่อปรับการซึมผ่านและการจับเป้าหมาย กำหนดสเตอริโอเคมีให้เข้ากับเป้าหมายที่มีไครัล สกัดลักษณะการออกฤทธิ์ที่จำเป็นออกมาเป็นฟาร์มาโคฟอร์ แทนที่หมู่ด้วยชีวไอโซสเตียร์เพื่อรักษาฤทธิ์ในขณะที่เปลี่ยนแปลงคุณสมบัติอื่น ๆ และในกรณีที่ชุดสารประกอบที่คล้ายกันอนุญาต ให้สร้างแบบจำลองเชิงปริมาณที่เชื่อมโยงตัวบ่งชี้กับฤทธิ์ทางชีวภาพ หลักการที่เชื่อมโยงสิ่งเหล่านี้คือฤทธิ์ทางชีวภาพเป็นฟังก์ชันที่ทำซ้ำได้ของโครงสร้างที่สามารถทำความเข้าใจ ทำนาย และปรับปรุงได้

Clinical relevance

หลักการความสัมพันธ์ระหว่างโครงสร้างและฤทธิ์ทางชีวภาพในสาขานี้เป็นพื้นฐานว่าโมเลกุลบำบัดถูกค้นพบและปรับปรุงอย่างไร และอธิบายว่าเหตุใดสารประกอบที่เกี่ยวข้องอย่างใกล้ชิดจึงอาจแตกต่างกันอย่างมากในด้านความแรง ความจำเพาะ และการกระจายตัว เนื้อหานี้เป็นข้อมูลอ้างอิงและพื้นฐานการศึกษาเกี่ยวกับการออกแบบยา โดยอธิบายว่าคุณสมบัติของโมเลกุลเกี่ยวข้องกับฤทธิ์ทางชีวภาพอย่างไร และไม่ใช่คำแนะนำสำหรับการสั่งยาหรือการดูแลผู้ป่วยรายบุคคล

Evidence & guidelines

กรอบแนวคิดนี้ตั้งอยู่บนวรรณกรรมพื้นฐานทางเคมีทางการแพทย์ เช่น การแนะนำ QSAR เชิงปริมาณของ Hansch และ Fujita กฎเกณฑ์ที่อิงตามคุณสมบัติของ Lipinski สำหรับความเป็นยา และการวิเคราะห์ในภายหลังว่าแนวคิดดังกล่าวมีอิทธิพลต่อการตัดสินใจออกแบบอย่างไร ซึ่งรวมอยู่ในตำราอ้างอิงมาตรฐานเกี่ยวกับการปฏิบัติทางเคมีทางการแพทย์ สิ่งเหล่านี้เป็นหลักการทางระเบียบวิธีและการออกแบบมากกว่าแนวทางปฏิบัติทางคลินิก

History

การให้เหตุผลเชิงโครงสร้างของเคมีทางการแพทย์พัฒนาขึ้นตลอดศตวรรษที่ 20 จากการสังเกตเชิงคุณภาพของแนวโน้มความสัมพันธ์ระหว่างโครงสร้างและฤทธิ์ทางชีวภาพไปสู่กรอบการทำงานเชิงปริมาณที่ชัดเจน การแนะนำการวิเคราะห์ SAR แบบพลังงานอิสระเชิงเส้นของ Hansch และ Fujita ในปี 1964 เป็นช่วงเวลาสำคัญที่เปลี่ยนงานความสัมพันธ์ระหว่างโครงสร้างและฤทธิ์ทางชีวภาพให้เป็นวิทยาศาสตร์เชิงทำนายที่สร้างขึ้นจากพารามิเตอร์ทางเคมีกายภาพ หลักการฮิวริสติกที่อิงตามคุณสมบัติในภายหลัง ซึ่งเป็นตัวอย่างโดยกฎห้าข้อของ Lipinski ได้ขยายจุดเน้นจากความแรงเพียงอย่างเดียวไปสู่โปรไฟล์ทางเคมีกายภาพที่จำเป็นสำหรับยาที่รับประทานได้ และการทบทวนในภายหลังได้ตรวจสอบว่าแนวคิดเหล่านี้มีอิทธิพลต่อการตัดสินใจออกแบบในชีวิตประจำวันอย่างไร

Key figures

• Corwin Hansch
• Toshio Fujita
• Christopher Lipinski
• Camille Wermuth
• Paul Leeson

Seminal works

• hansch-fujita-1964
• lipinski-2001

Frequently asked questions

ความสัมพันธ์ระหว่างโครงสร้างและฤทธิ์ทางชีวภาพหมายความว่าอย่างไร?

คือความเชื่อมโยงที่สังเกตได้ระหว่างโครงสร้างทางเคมีของโมเลกุลกับฤทธิ์ทางชีวภาพของมัน ซึ่งก็คือวิธีที่การเปลี่ยนแปลงโครงสร้างจะเปลี่ยนแปลงพฤติกรรมของโมเลกุลที่เป้าหมาย นักเคมีทางการแพทย์ใช้สิ่งนี้เพื่อตีความว่าเหตุใดสารประกอบที่เกี่ยวข้องจึงแตกต่างกัน และเพื่อเป็นแนวทางในการออกแบบยาที่ดีขึ้น

SAR แตกต่างจาก QSAR อย่างไร?

SAR คือการศึกษาทั่วไป ซึ่งมักจะเป็นเชิงคุณภาพ ว่าโครงสร้างเกี่ยวข้องกับฤทธิ์ทางชีวภาพอย่างไร ส่วน QSAR (ความสัมพันธ์เชิงปริมาณระหว่างโครงสร้างและฤทธิ์ทางชีวภาพ) จะแสดงความสัมพันธ์นั้นเป็นแบบจำลองทางคณิตศาสตร์ที่เชื่อมโยงตัวบ่งชี้โมเลกุลเชิงตัวเลขกับฤทธิ์ทางชีวภาพ ทำให้สามารถทำนายสารประกอบที่ยังไม่ได้ทดสอบได้