รูปแบบเกลือและโปรดรัก

โมเลกุลยาออกฤทธิ์ชนิดเดียวกันสามารถถูกนำส่งในรูปแบบทางเคมีที่แตกต่างกันได้ รูปแบบเกลือเกิดจากการจับคู่ยาที่แตกตัวเป็นไอออนได้กับเคาน์เตอร์ไอออน (counterion) เพื่อปรับเปลี่ยนคุณสมบัติการละลาย ความคงตัว และการจัดการ โดยไม่เปลี่ยนแปลงชนิดของสารออกฤทธิ์ ในขณะที่โปรดรัก (prodrug) คือสารตั้งต้นที่ไม่มีฤทธิ์หรือมีฤทธิ์น้อยกว่า ซึ่งจะถูกเปลี่ยนเป็นยาออกฤทธิ์ในร่างกาย ทั้งสองเป็นกลยุทธ์ในการปรับปรุงการกำหนดสูตรและการดูดซึมของฟาร์มาโคฟอร์ (pharmacophore) ที่คงที่

Definition

รูปแบบเกลือคือสารยาที่ยาที่มีฤทธิ์เป็นกรดหรือเบสถูกรวมกับเคาน์เตอร์ไอออนเพื่อสร้างของแข็งไอออนิก ซึ่งปรับเปลี่ยนคุณสมบัติทางกายภาพและเคมีโดยไม่เปลี่ยนแปลงส่วนที่ออกฤทธิ์ (active moiety); โปรดรักคืออนุพันธ์ของยาที่ถูกดัดแปลงทางเคมี ซึ่งโดยทั่วไปไม่มีฤทธิ์ และจะถูกเปลี่ยนเป็นสารประกอบออกฤทธิ์ในร่างกายโดยกระบวนการทางเอนไซม์หรือทางเคมี

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมการจำแนกประเภทของยาตามรูปแบบ: เกลือทางเภสัชกรรมและเคาน์เตอร์ไอออนของยาเหล่านั้น รวมถึงโปรดรักและการกระตุ้นทางชีวภาพ (bioactivation) ของยาเหล่านั้น โดยจะอธิบายถึงเหตุผลในการใช้รูปแบบเหล่านี้ ความสัมพันธ์กับโมเลกุลยาออกฤทธิ์หลัก และหลักการเบื้องหลังการเลือกเกลือและการออกแบบโปรดรัก นี่คือภาพรวมเชิงการศึกษาและไม่ได้ให้คำแนะนำเกี่ยวกับการให้ยา การเลือกสูตรยาสำหรับแต่ละบุคคล หรือการใช้ทางคลินิก

Core questions

• เหตุใดโมเลกุลยาออกฤทธิ์จึงมักถูกวางตลาดในรูปเกลือ แทนที่จะเป็นกรดอิสระหรือเบสอิสระ?
• การเลือกเคาน์เตอร์ไอออนมีอิทธิพลต่อการละลาย ความคงตัว และความสามารถในการแปรรูปอย่างไร?
• โปรดรักคืออะไร และเหตุใดจึงมีการใช้การกระตุ้นทางชีวภาพ?
• รูปแบบเกลือและโปรดรักมีความสัมพันธ์กับโมเลกุลออกฤทธิ์พื้นฐานเดียวกันอย่างไร?

Key concepts

• เกลือทางเภสัชกรรม
• การเลือกเคาน์เตอร์ไอออน
• กรดอิสระ / เบสอิสระ
• การละลายและการแตกตัว
• โปรดรัก
• การกระตุ้นทางชีวภาพ
• โปรโมเอตี้
• การดูดซึมและการกำหนดเป้าหมายที่ดีขึ้น

Mechanisms

การสร้างเกลือใช้ประโยชน์จากหมู่ฟังก์ชันที่แตกตัวเป็นไอออนได้ของยา: การจับคู่โมเลกุลที่เป็นกรดหรือเบสกับเคาน์เตอร์ไอออนที่เหมาะสมจะให้เกลือผลึกที่สามารถปรับปรุงการละลายในน้ำ อัตราการละลาย ความคงตัว หรือความสามารถในการผลิตได้ ในขณะที่ยังคงปล่อยส่วนที่ออกฤทธิ์เดียวกันในสารละลาย ดังนั้น การเลือกเกลือจึงเป็นการสร้างสมดุลระหว่างคุณสมบัติทางกายภาพและเคมีทางเภสัชกรรมกับความพร้อมของเคาน์เตอร์ไอออนที่ยอมรับได้ ซึ่งมีการจัดทำรายการไว้ในเอกสารอ้างอิงเกลือทางเภสัชกรรม โปรดรักใช้วิธีการที่แตกต่างกัน: หมู่เคมีชั่วคราว (โปรโมเอตี้, promoiety) จะถูกติดเพื่อปกปิดหรือปรับเปลี่ยนโมเลกุลออกฤทธิ์ ทำให้เกิดสารตั้งต้นที่ถูกดูดซึมหรือกระจายตัวได้ดีขึ้น และจากนั้นจะถูกตัดออก — โดยเอนไซม์หรือทางเคมี — เพื่อปลดปล่อยยาออกฤทธิ์ ณ จุดหรือหลังการดูดซึม Rautio และคณะอธิบายว่าการออกแบบโปรดรักถูกนำมาใช้เพื่อเอาชนะอุปสรรคต่างๆ เช่น การซึมผ่านที่ไม่ดี การละลายต่ำ การเผาผลาญที่รวดเร็ว หรือการขาดความจำเพาะของตำแหน่ง

Clinical relevance

รูปแบบเกลือและโปรดรักอธิบายว่าทำไมชื่อบนผลิตภัณฑ์อาจแตกต่างจากส่วนที่ออกฤทธิ์ และทำไมยาชนิดเดียวกันสองสูตรจึงอาจมีพฤติกรรมการดูดซึมหรือความคงตัวที่แตกต่างกันได้ ข้อมูลนี้อธิบายกลยุทธ์ทางเคมีเหล่านี้เป็นการจำแนกประเภทของรูปแบบยา; เป็นข้อมูลพื้นฐานและไม่ใช่คำแนะนำในการเลือกสูตรยา ขนาดยา หรือช่องทางการให้ยาสำหรับผู้ป่วยรายใดรายหนึ่ง

Evidence & guidelines

การเลือกเกลือและการออกแบบโปรดรักมีการบันทึกไว้ในเอกสารอ้างอิงเฉพาะ — โดยเฉพาะคู่มือเกลือทางเภสัชกรรมที่เกี่ยวข้องกับ IUPAC — และในการทบทวนกลยุทธ์โปรดรักที่มีอิทธิพล ตำราเภสัชตำรับ (Pharmacopoeial monographs) กำหนดรูปแบบเกลือที่ได้รับการยอมรับ แม้ว่ามาตรฐานเหล่านั้นจะอยู่นอกขอบเขตเชิงพรรณนาของข้อมูลนี้

History

การใช้เกลือเพื่อทำให้ยาที่เป็นกรดหรือเบสกลายเป็นของแข็งที่คงตัวและละลายได้นั้นเป็นแนวปฏิบัติทางเภสัชกรรมที่มีมาอย่างยาวนาน ซึ่งต่อมาได้ถูกจัดระบบผ่านคำแนะนำการเลือกเกลืออย่างเป็นทางการและคู่มือเกลือทางเภสัชกรรมที่ร่วมมือกัน แนวคิดโปรดรัก ซึ่งถูกกำหนดและตั้งชื่อในช่วงกลางศตวรรษที่ 20 ได้พัฒนาเป็นสาขาวิชาการออกแบบที่จงใจ เมื่อนักเคมีใช้การดัดแปลงชั่วคราวเพื่อแก้ปัญหาการดูดซึม ความคงตัว และการกำหนดเป้าหมาย โดยมีการทบทวนเพื่อรวบรวมกลยุทธ์ในยุคปัจจุบัน

Debates

ควรเลือกรูปแบบเกลือสำหรับยาใหม่ได้อย่างไร?

การเลือกเกลือเป็นการแลกเปลี่ยนระหว่างการละลาย ความคงตัว การตกผลึก และการยอมรับเคาน์เตอร์ไอออน และเนื่องจากไม่มีคุณสมบัติใดคุณสมบัติหนึ่งที่โดดเด่น การเลือกระหว่างเกลือที่เป็นไปได้ยังคงเป็นการตัดสินใจหลายเกณฑ์ที่นำโดยการทดลองมากกว่ากฎที่ตายตัว

Key figures

• Jarkko Rautio
• P. Heinrich Stahl
• Camille Wermuth

Seminal works

• rautio-2008
• stahl-wermuth-2011

Frequently asked questions

เหตุใดจึงมักขายยาในรูปเกลือ?

การสร้างเกลือโดยการจับคู่ยาที่แตกตัวเป็นไอออนได้กับเคาน์เตอร์ไอออนสามารถปรับปรุงการละลาย การแตกตัว ความคงตัว หรือความสามารถในการผลิตได้ ในขณะที่ยังคงปล่อยโมเลกุลออกฤทธิ์เดียวกันในร่างกาย

โปรดรักคืออะไร?

โปรดรักคือสารตั้งต้นทางเคมีของยาที่ไม่มีฤทธิ์หรือมีฤทธิ์น้อยกว่า ซึ่งจะถูกเปลี่ยนเป็นสารประกอบออกฤทธิ์ในร่างกาย เป็นกลยุทธ์ที่ใช้เพื่อปรับปรุงการดูดซึม ความคงตัว หรือการกำหนดเป้าหมายของโมเลกุลออกฤทธิ์