กลไกการดูดซึมยา

การดูดซึมยาคือการเคลื่อนที่ของยาจากบริเวณที่ให้ยาเข้าสู่ระบบไหลเวียนโลหิต สำหรับยาที่ให้ทางปาก ซึ่งเป็นวิธีที่พบบ่อยที่สุด หมายถึงการเคลื่อนที่ผ่านเยื่อบุทางเดินอาหาร ซึ่งเป็นขั้นตอนที่ควบคุมโดยการละลายของยาและความสามารถในการซึมผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ การดูดซึมเป็นหนึ่งในสี่กระบวนการของ ADME และเป็นปัจจัยสำคัญที่กำหนดปริมาณยาที่ให้ไปแล้วจะออกฤทธิ์ได้จริง

Definition

การดูดซึมยาคือกระบวนการที่ยาเคลื่อนที่จากบริเวณที่ให้ยาผ่านเยื่อหุ้มชีวภาพเข้าสู่ระบบไหลเวียนโลหิต ซึ่งส่วนใหญ่กำหนดโดยการละลายและการซึมผ่านของเยื่อหุ้มเซลล์ผ่านทางเดินแบบพาสซีฟและแบบอาศัยตัวพา

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมเส้นทางที่ยาใช้ในการข้ามสิ่งกีดขวางทางชีวภาพ กลไกระดับโมเลกุลของการซึมผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ (การแพร่แบบพาสซีฟ, การขนส่งโดยอาศัยตัวพา, และการผ่านแบบพาราเซลลูลาร์) และคุณสมบัติทางเคมีกายภาพที่ควบคุมกลไกเหล่านี้ โดยจะพิจารณาการดูดซึมในฐานะหัวข้อทางเภสัชจลนศาสตร์และเคมีกายภาพ ไม่ได้ให้คำแนะนำเกี่ยวกับการให้ยาหรือการเตรียมยา

Core questions

• โมเลกุลยาเคลื่อนที่ผ่านเยื่อบุผิวด้วยกลไกใดบ้าง?
• คุณสมบัติทางเคมีกายภาพใดที่ทำให้โมเลกุลถูกดูดซึมได้ดีหรือไม่ดี?
• ความสามารถในการละลายและการซึมผ่านจำกัดการดูดซึมทางปากร่วมกันได้อย่างไร?

Key concepts

• การแพร่แบบทรานส์เซลลูลาร์แบบพาสซีฟ
• การขนส่งโดยอาศัยตัวพา (แบบแอคทีฟ)
• การขนส่งแบบพาราเซลลูลาร์
• การละลายและความสามารถในการละลาย
• การซึมผ่าน
• ความเป็นลิโปฟิลิก (logP / logD)
• การแตกตัวเป็นไอออนและสมมติฐาน pH-partition
• ตัวขนส่งแบบขับออก (เช่น P-glycoprotein)

Key theories

ระบบการจำแนกทางชีวเภสัชกรรม (BCS)

Amidon และคณะได้เสนอการจำแนกยาออกเป็นสี่ประเภทตามความสามารถในการละลายในน้ำและการซึมผ่านของลำไส้ ซึ่งเป็นกรอบการทำงานที่เชื่อมโยงการละลายในหลอดทดลองกับการดูดซึมในร่างกาย และทำนายว่าสารประกอบใดถูกจำกัดการดูดซึม

กฎห้าข้อ

การวิเคราะห์ของ Lipinski เชื่อมโยงการดูดซึมทางปากและการซึมผ่านที่ไม่ดีกับโมเลกุลที่มีน้ำหนักโมเลกุลสูงกว่าเกณฑ์ ความเป็นลิโปฟิลิก (logP) และจำนวนผู้ให้และผู้รับพันธะไฮโดรเจน ซึ่งให้แนวทางโครงสร้างแก่นักเคมียาในการออกแบบสารประกอบที่สามารถดูดซึมได้

Mechanisms

ยาจะต้องละลายในของเหลวในทางเดินอาหารก่อน จากนั้นจึงซึมผ่านเยื่อบุลำไส้ ยาลิโปฟิลิกขนาดเล็กส่วนใหญ่จะซึมผ่านโดยการแพร่แบบทรานส์เซลลูลาร์แบบพาสซีฟ ซึ่งขับเคลื่อนโดยความแตกต่างของความเข้มข้นและได้รับอิทธิพลจากความเป็นลิโปฟิลิกที่เหมาะสมและความสามารถในการสร้างพันธะไฮโดรเจนต่ำ ระดับของการแตกตัวเป็นไอออน ซึ่งกำหนดโดยค่า pKa ของยาและ pH ในบริเวณนั้น จะปรับเปลี่ยนสัดส่วนที่สามารถแพร่ได้ (สมมติฐาน pH-partition) โมเลกุลที่มีขั้วหรือมีประจุอาจใช้ตัวขนส่งที่อาศัยตัวพาแทน หรือผ่านระหว่างเซลล์ผ่านทางรอยต่อแน่น (tight junctions) (เส้นทางพาราเซลลูลาร์) ทั้งกระบวนการแบบพาสซีฟและแบบอาศัยตัวพามักจะทำงานร่วมกันสำหรับยาชนิดเดียวกัน (Sugano, 2010) ตัวขนส่งแบบขับออก เช่น P-glycoprotein สามารถปั๊มยากลับเข้าสู่ลูเมนและลดการดูดซึมสุทธิได้ ไม่ว่าสารประกอบจะถูกจำกัดการดูดซึมในท้ายที่สุดหรือไม่นั้นขึ้นอยู่กับการทำงานร่วมกันของความสามารถในการละลายและการซึมผ่านที่ระบุโดย BCS (Amidon, 1995)

Clinical relevance

กลไกการดูดซึมอธิบายว่าทำไมยาบางชนิดจึงเหมาะสำหรับการให้ทางปาก ในขณะที่ยาบางชนิดต้องใช้เส้นทางอื่น และทำไมการเตรียมยาและอาหารจึงสามารถส่งผลต่อขอบเขตของการดูดซึมได้ ข้อมูลนี้อธิบายปัจจัยกำหนดการดูดซึมในเชิงแนวคิด และไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการตัดสินใจเกี่ยวกับการให้ยาหรือการบริหารยาเฉพาะบุคคล

Evidence & guidelines

ระบบการจำแนกทางชีวเภสัชกรรม (Biopharmaceutics Classification System) เป็นพื้นฐานของกรอบการกำกับดูแลสำหรับการยกเว้นการศึกษาชีวสมมูล (biowaivers) ซึ่งข้อมูลการละลายในหลอดทดลองสามารถใช้แทนการศึกษาชีวสมมูลในร่างกายสำหรับยาบางชนิดที่มีความสามารถในการละลายสูงและซึมผ่านได้สูง (Amidon, 1995) การทดสอบคัดกรองการซึมผ่านและความสามารถในการละลายเป็นเครื่องมือ ADME มาตรฐานในระยะแรก ซึ่งตีความตามกฎการออกแบบทางเคมีกายภาพ (Lipinski, 2001)

History

สมมติฐาน pH-partition ในช่วงกลางศตวรรษที่ 20 ได้กำหนดการดูดซึมในแง่ของความสามารถในการละลายในไขมันและการแตกตัวเป็นไอออน ระบบการจำแนกทางชีวเภสัชกรรม (1995) ได้ปรับเปลี่ยนแนวคิดโดยเน้นบทบาทร่วมกันของความสามารถในการละลายและการซึมผ่าน และกฎห้าข้อ (2001) ได้แปลปัจจัยกำหนดการดูดซึมไปสู่แนวทางโครงสร้าง ซึ่งฝังแนวคิดการดูดซึมไว้ในการออกแบบยาในระยะแรก การตระหนักว่าเส้นทางที่อาศัยตัวพาและเส้นทางแบบพาสซีฟมีอยู่ร่วมกันได้ปรับปรุงภาพของการแพร่แบบพาสซีฟที่เรียบง่ายขึ้น (Sugano, 2010)

Debates

การดูดซึมยาที่อาศัยตัวพาเทียบกับการดูดซึมแบบพาสซีฟมีสัดส่วนเท่าใด?

คำถามที่ค้างคามานานคือการแพร่แบบทรานส์เซลลูลาร์แบบพาสซีฟมีบทบาทหลักในการดูดซึมในลำไส้หรือไม่ หรือตัวขนส่งมีบทบาทที่ใหญ่กว่าซึ่งบางครั้งถูกประเมินต่ำไป มุมมองที่เป็นเอกฉันท์คือกระบวนการแบบพาสซีฟและแบบอาศัยตัวพามีอยู่ร่วมกัน โดยมีส่วนร่วมสัมพัทธ์ที่แตกต่างกันไปตามสารประกอบ

Key figures

• Gordon Amidon
• Hans Lennernas
• Christopher Lipinski
• Kiyohiko Sugano
• Per Artursson

Seminal works

• amidon-1995
• lipinski-2001
• sugano-2010

Frequently asked questions

ความแตกต่างระหว่างการดูดซึมยาแบบพาสซีฟและแบบแอคทีฟคืออะไร?

การดูดซึมแบบพาสซีฟ (การแพร่) เป็นการเคลื่อนที่ของยาตามความแตกต่างของความเข้มข้นโดยไม่ใช้พลังงานหรือตัวพา ซึ่งเหมาะสำหรับโมเลกุลที่มีไขมันและไม่มีประจุ การดูดซึมแบบแอคทีฟหรือแบบอาศัยตัวพาใช้โปรตีนขนส่งที่เยื่อหุ้มเซลล์และสามารถเคลื่อนย้ายยาต้านความแตกต่างของความเข้มข้นได้ โดยทั้งสองมักจะทำงานร่วมกันสำหรับสารประกอบชนิดเดียวกัน

ทำไมยาบางชนิดจึงถูกดูดซึมได้ไม่ดีเมื่อรับประทานทางปาก?

การดูดซึมทางปากที่ไม่ดีมักสะท้อนถึงความสามารถในการละลายในน้ำต่ำ การซึมผ่านของเยื่อหุ้มเซลล์ต่ำ หรือทั้งสองอย่าง ซึ่งเป็นการรวมกันที่ระบุโดยระบบการจำแนกทางชีวเภสัชกรรม และอาจซับซ้อนขึ้นด้วยตัวขนส่งแบบขับออกและการเผาผลาญในผนังลำไส้