ความผิดปกติของการแสดงออกของยีนแบบอิมพรินติง (Imprinting Disorders)

ความผิดปกติของการแสดงออกของยีนแบบอิมพรินติง (Imprinting disorders) เป็นกลุ่มของภาวะแต่กำเนิดที่เกิดจากการรบกวนการแสดงออกของยีนแบบอิมพรินติง (imprinted genes) ซึ่งมีการแสดงออกจำเพาะจากพ่อแม่ ภาวะเหล่านี้มีตรรกะร่วมกันคือ ตำแหน่งยีนแบบอิมพรินติง (imprinted locus) ซึ่งควรจะทำงานจากอัลลีล (allele) ของพ่อหรือแม่เพียงข้างเดียว เกิดการสูญหาย การเพิ่มจำนวน หรือการเปลี่ยนแปลงทางเอพิเจเนติกส์ (epigenetically mis-set) ทำให้เกิดความไม่สมดุลของปริมาณยีนที่แสดงออกจากแม่และพ่อ ผลลัพธ์ที่ได้คือกลุ่มอาการที่ทับซ้อนกันซึ่งมักส่งผลต่อการเจริญเติบโต การเผาผลาญ และพัฒนาการทางระบบประสาท

Definition

ความผิดปกติของการแสดงออกของยีนแบบอิมพรินติงเป็นภาวะแต่กำเนิดที่เกิดจากการหยุดชะงักของการแสดงออกของยีนแบบอิมพรินติงที่ปกติแล้วจะแสดงออกเพียงอัลลีลเดียวและจำเพาะเจาะจงตามต้นกำเนิดจากพ่อแม่ ผ่านการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมหรือเอพิเจเนติกส์ที่ทำให้เกิดความไม่สมดุลของการมีส่วนร่วมของอัลลีลจากแม่และพ่อ

Scope

หัวข้อนี้อธิบายถึงความผิดปกติของการแสดงออกของยีนแบบอิมพรินติงในฐานะที่เป็นกลุ่มโรค: เส้นทางโมเลกุลที่รบกวนตำแหน่งยีนแบบอิมพรินติง รูปแบบทางคลินิกที่ทับซ้อนกันและบางครั้งก็เป็นภาพสะท้อนซึ่งกันและกันที่เกิดขึ้น และวิธีที่การเปลี่ยนแปลงทางโมเลกุลแบบผกผันในบริเวณหนึ่งสามารถนำไปสู่ฟีโนไทป์ (phenotypes) ที่ตรงกันข้ามได้ นี่คือภาพรวมอ้างอิงของหมวดหมู่นี้ และไม่ได้ให้เกณฑ์การวินิจฉัย โปรโตคอลการทดสอบ หรือแนวทางการรักษาสำหรับภาวะใดภาวะหนึ่งโดยเฉพาะ

Core questions

• การเปลี่ยนแปลงทางโมเลกุลใดบ้างที่สามารถรบกวนตำแหน่งยีนแบบอิมพรินติงได้?
• เหตุใดความผิดปกติของการแสดงออกของยีนแบบอิมพรินติงจึงแสดงลักษณะทางคลินิกที่ทับซ้อนกันและบางครั้งก็ตรงกันข้าม?
• การเปลี่ยนแปลงแบบผกผันในบริเวณโครโมโซมเดียวสามารถทำให้เกิดกลุ่มอาการที่แตกต่างกันสองกลุ่มได้อย่างไร?
• เหตุใดต้นกำเนิดของพ่อแม่ของการเปลี่ยนแปลงจึงเป็นตัวกำหนดความผิดปกติ?

Key concepts

• การสูญเสียการแสดงออกของยีนแบบอิมพรินติง
• ภาวะยูนิพาเรนทัล ดิโซมี
• การกลายพันธุ์ทางเอพิเจเนติกส์ที่บริเวณที่มีการเมทิลเลชันแตกต่างกัน
• การขาดหายไปหรือการเพิ่มจำนวนเล็กน้อยของกลุ่มยีนแบบอิมพรินติง
• ฟีโนไทป์แบบผกผัน (ภาพสะท้อน)
• ความผิดปกติของการแสดงออกของยีนแบบอิมพรินติงหลายตำแหน่ง
• การมีส่วนร่วมในการเจริญเติบโตและพัฒนาการทางระบบประสาท

Mechanisms

เส้นทางโมเลกุลที่แตกต่างกันหลายเส้นทางมาบรรจบกันที่ผลลัพธ์เดียวกันคือความไม่สมดุลของปริมาณยีนแบบอิมพรินติง ภาวะยูนิพาเรนทัล ดิโซมี (Uniparental disomy) คือการที่ได้รับโครโมโซมหรือบริเวณใดบริเวณหนึ่งทั้งสองชุดจากพ่อหรือแม่เพียงคนเดียว ทำให้การผสมผสานปกติของยีนที่แสดงออกจากแม่และพ่อสูญหายไป การขาดหายไปหรือการเพิ่มจำนวนสามารถกำจัดหรือเพิ่มยีนแบบอิมพรินติงหรือบริเวณควบคุมของยีนนั้นได้ การกลายพันธุ์ทางเอพิเจเนติกส์ (Epimutations) เปลี่ยนแปลงการเมทิลเลชัน (methylation) ของบริเวณที่มีการเมทิลเลชันแตกต่างกัน ทำให้ยีนอัลลีลนั้นมีพฤติกรรมราวกับว่ามาจากพ่อหรือแม่ที่ไม่ถูกต้อง เนื่องจากยีนแบบอิมพรินติงมีการจัดเรียงเป็นกลุ่มที่ถูกควบคุมโดยบริเวณควบคุมการแสดงออกของยีนแบบอิมพรินติงร่วมกัน การเปลี่ยนแปลงทางโมเลกุลที่ตรงกันข้ามในบริเวณหนึ่ง เช่น การเพิ่มขึ้นเทียบกับการสูญเสียการเมทิลเลชัน สามารถนำไปสู่ภาพทางคลินิกที่ผกผันกันได้ และผู้ป่วยบางรายแสดงความผิดปกติในหลายตำแหน่งยีนแบบอิมพรินติงพร้อมกัน ธีมที่รวมกันคือการหยุดชะงักของการแสดงออกที่จำเพาะเจาะจงจากพ่อแม่มากกว่าความบกพร่องของยีนเดี่ยว

Clinical relevance

ความผิดปกติของการแสดงออกของยีนแบบอิมพรินติงแสดงให้เห็นในโรคของมนุษย์ว่าการควบคุมทางเอพิเจเนติกส์และการแสดงออกที่มาจากพ่อแม่ส่งผลต่อฟีโนไทป์อย่างไร และเป็นข้อพิจารณาที่สำคัญเมื่อลักษณะการเจริญเติบโตหรือพัฒนาการทางระบบประสาทบ่งชี้ถึงปัญหาของตำแหน่งยีนแบบอิมพรินติง บทความนี้อธิบายหมวดหมู่นี้เพื่อวัตถุประสงค์ทางการศึกษาและการอ้างอิง ไม่ได้มีลักษณะเป็นการสั่งยา และไม่ใช่สิ่งทดแทนการประเมินทางคลินิก การตัดสินใจทดสอบทางพันธุกรรม หรือการจัดการโดยผู้เชี่ยวชาญที่มีคุณสมบัติเหมาะสม

Epidemiology

ความผิดปกติของการแสดงออกของยีนแบบอิมพรินติงที่ได้รับการยอมรับเป็นภาวะแต่กำเนิดที่หายากแต่ละชนิด แต่โดยรวมแล้วเป็นสาเหตุสำคัญของความผิดปกติของการเจริญเติบโตและพัฒนาการทางระบบประสาท และจำนวนภาวะที่ได้รับการยอมรับและตำแหน่งยีนที่ได้รับผลกระทบได้เพิ่มขึ้นตามการพัฒนาของการวินิจฉัยทางโมเลกุลที่ดีขึ้น

Evidence & guidelines

ความผิดปกติของการแสดงออกของยีนแบบอิมพรินติงถูกระบุในวรรณกรรมทางพันธุกรรมว่าเป็นกลุ่มที่สอดคล้องกันซึ่งกำหนดโดยกลไกทางโมเลกุลร่วมกันที่ส่งผลต่อตำแหน่งยีนแบบอิมพรินติง; การทบทวนโดย Eggermann และคณะ สรุปการจัดกลุ่มนี้และรูปแบบทางโมเลกุลและทางคลินิกที่ทับซ้อนกัน บทความนี้ไม่ได้นำเสนออัลกอริทึมการวินิจฉัยเฉพาะหรือคำแนะนำการปฏิบัติทางคลินิก

History

กลุ่มอาการที่เกี่ยวข้องกับการแสดงออกของยีนแบบอิมพรินติงแต่ละชนิดได้รับการอธิบายทางคลินิกก่อนที่จะเข้าใจพื้นฐานร่วมกัน เมื่อเครื่องมือทางโมเลกุลเปิดเผยภาวะยูนิพาเรนทัล ดิโซมี การกลายพันธุ์ทางเอพิเจเนติกส์ และการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างที่ตำแหน่งยีนแบบอิมพรินติงตลอดช่วงทศวรรษ 1990 และ 2000 ภาวะเหล่านี้ได้รับการยอมรับมากขึ้นว่าเป็นกลุ่มที่เชื่อมโยงกันมากกว่ากลุ่มอาการที่แยกจากกัน ซึ่งเป็นมุมมองที่รวมกันในการทบทวนเช่น Eggermann และคณะ (2015)

Key figures

• Thomas Eggermann
• Eamonn R. Maher
• Irène Netchine
• Deborah J. G. Mackay

Seminal works

• eggermann-2015
• peters-2014
• reik-walter-2001

Frequently asked questions

อะไรคือสิ่งที่เชื่อมโยงความผิดปกติของการแสดงออกของยีนแบบอิมพรินติงที่แตกต่างกันเข้าด้วยกัน?

ทั้งหมดล้วนเกิดจากการรบกวนของยีนแบบอิมพรินติง ซึ่งโดยปกติจะแสดงออกจากอัลลีลของพ่อหรือแม่เพียงข้างเดียว ไม่ว่าการเปลี่ยนแปลงทางโมเลกุลเฉพาะจะเป็นอย่างไร ผลลัพธ์ร่วมกันคือความไม่สมดุลของปริมาณยีนที่แสดงออกจากแม่เทียบกับพ่อ

บริเวณโครโมโซมเดียวสามารถทำให้เกิดกลุ่มอาการที่ตรงกันข้ามสองกลุ่มได้อย่างไร?

บริเวณยีนแบบอิมพรินติงประกอบด้วยยีนที่มีผลตรงกันข้ามซึ่งแสดงออกจากอัลลีลของพ่อแม่ที่แตกต่างกัน การเปลี่ยนแปลงทางโมเลกุลที่เพิ่มกิจกรรมของชุดยีนจากพ่อแม่ชุดหนึ่งจะสร้างฟีโนไทป์หนึ่ง ในขณะที่การเปลี่ยนแปลงแบบผกผันจะสร้างฟีโนไทป์ที่เป็นภาพสะท้อน ดังนั้นบริเวณเดียวกันจึงสามารถเป็นสาเหตุของความผิดปกติที่แตกต่างกันสองชนิดได้