การยับยั้งและการสลายเอนไซม์
การยับยั้งและการสลายเอนไซม์เป็นกระบวนการที่เซลล์ยุติการทำงานของเอนไซม์ ไม่ว่าจะโดยการสูญเสียสภาพการทำงานหรือโดยการทำลายทางกายภาพ เมื่อรวมกับการสังเคราะห์ การสลายที่ถูกควบคุมจะกำหนดปริมาณเอนไซม์แต่ละชนิดในสภาวะสมดุล และให้การควบคุมที่ช้ากว่าแต่เด็ดขาด นอกเหนือจากการยับยั้งแบบผันกลับได้
Definition
การยับยั้งเอนไซม์คือการสูญเสียหน้าที่เร่งปฏิกิริยาของเอนไซม์ผ่านการเสียสภาพ การปรับเปลี่ยนแบบโควาเลนต์ หรือความเสียหาย; การสลายเอนไซม์คือการทำลายโปรตีนเอนไซม์ด้วยโปรตีโอไลติกที่ถูกควบคุม ซึ่งลดความเข้มข้นในเซลล์
Scope
บทความนี้ครอบคลุมการสูญเสียกิจกรรมผ่านการเสียสภาพและการปรับเปลี่ยนแบบโควาเลนต์ และการหมุนเวียนของเอนไซม์ที่ถูกควบคุมโดยระบบโปรตีโอไลติกภายในเซลล์ ซึ่งส่วนใหญ่คือวิถียูบิควิติน-โปรตีโอโซม เป็นข้อมูลอ้างอิงทางชีวเคมี ไม่ใช่คำแนะนำทางการแพทย์
Core questions
- อะไรคือความแตกต่างระหว่างการสูญเสียกิจกรรม (การยับยั้ง) กับการทำลายทางกายภาพ (การสลาย)?
- เซลล์ทำเครื่องหมายเอนไซม์เฉพาะเพื่อการสลายได้อย่างไร?
- การหมุนเวียนที่ถูกควบคุมกำหนดปริมาณของเอนไซม์ที่มีอยู่ในสภาวะสมดุลได้อย่างไร?
Key concepts
- การยับยั้งกับการสลาย
- การเสียสภาพและความเสียหายแบบโควาเลนต์
- การติดแท็กยูบิควิติน
- 26S โปรตีโอโซม
- ครึ่งชีวิตและการหมุนเวียนของเอนไซม์
- ความเข้มข้นของเอนไซม์ในสภาวะสมดุล
Key theories
- ระบบยูบิควิติน-โปรตีโอโซมของการสลายแบบเลือกสรร
- โปรตีนที่ถูกกำหนดให้ถูกทำลายจะถูกติดแท็กแบบโควาเลนต์ด้วยสายยูบิควิตินโดยเอนไซม์ที่กระตุ้น, เชื่อมต่อ และไลเกส จากนั้นจะถูกจดจำและสลายโดย 26S โปรตีโอโซม ซึ่งให้การควบคุมระดับเอนไซม์ในเซลล์ที่เลือกสรรและถูกควบคุม
Mechanisms
เอนไซม์สามารถสูญเสียกิจกรรมได้โดยไม่ถูกทำลาย เช่น ผ่านการเสียสภาพ การออกซิเดชัน หรือการปรับเปลี่ยนแบบโควาเลนต์ที่ตำแหน่งออกฤทธิ์ ซึ่งอย่างหลังนี้ทับซ้อนกับการยับยั้งแบบไม่ผันกลับ (Kitz & Wilson, 1962) แตกต่างจากนี้ การสลายที่ถูกควบคุมจะกำจัดโปรตีนเอนไซม์เอง: ในยูคาริโอต เส้นทางหลักคือระบบยูบิควิติน-โปรตีโอโซม ซึ่งในกระบวนการนี้ เอนไซม์ E1 ที่กระตุ้น, E2 ที่เชื่อมต่อ และ E3 ไลเกส จะติดสายยูบิควิตินเข้ากับเป้าหมาย ทำให้ถูกจดจำและไฮโดรไลซิสโดย 26S โปรตีโอโซม (Hershko & Ciechanover, 1998; Glickman & Ciechanover, 2002) เนื่องจากระดับสภาวะสมดุลของเอนไซม์สะท้อนถึงความสมดุลของการสังเคราะห์และการสลาย การควบคุมครึ่งชีวิตของเอนไซม์จึงเป็นวิธีการที่มีประสิทธิภาพในการควบคุมกิจกรรมในช่วงเวลาหลายนาทีถึงหลายชั่วโมง (Cornish-Bowden, 2012)
Clinical relevance
การสลายโปรตีนที่ถูกควบคุมจะควบคุมปริมาณของเอนไซม์และโปรตีนควบคุมหลายชนิด และวิถียูบิควิติน-โปรตีโอโซมเป็นเป้าหมายของกลยุทธ์การรักษาที่ได้รับการยอมรับและที่กำลังพัฒนา; การทำความเข้าใจการหมุนเวียนจะช่วยให้เข้าใจว่าทำไมปริมาณเอนไซม์ ไม่ใช่แค่กิจกรรมเท่านั้น จึงเป็นจุดควบคุมได้ (Glickman & Ciechanover, 2002) บทความนี้อธิบายชีววิทยาเพื่อการอ้างอิงและการศึกษา และไม่ได้ให้คำแนะนำในการรักษา
History
ในขณะที่การสูญเสียกิจกรรมของเอนไซม์ผ่านการเสียสภาพและความเสียหายแบบโควาเลนต์เป็นที่รู้จักกันมานาน พื้นฐานโมเลกุลของการสลายโปรตีนที่ถูกควบคุมและเลือกสรรได้เกิดขึ้นจากการทำงานเกี่ยวกับระบบยูบิควิตินในช่วงปลายศตวรรษที่ยี่สิบ ซึ่งได้รับการทบทวนอย่างละเอียดโดย Hershko และ Ciechanover ในปี 1998 (Hershko & Ciechanover, 1998) และโดย Glickman และ Ciechanover ในปี 2002 (Glickman & Ciechanover, 2002) สิ่งนี้ได้กำหนดให้การสลายเป็นกระบวนการควบคุมที่จงใจมากกว่าการกำจัดทิ้งเฉยๆ
Key figures
- Avram Hershko
- Aaron Ciechanover
- Michael H. Glickman
- Irwin B. Wilson
Related topics
Seminal works
- hershko-ciechanover-1998
- glickman-ciechanover-2002
Frequently asked questions
- อะไรคือความแตกต่างระหว่างการยับยั้งเอนไซม์และการสลายเอนไซม์?
- การยับยั้งคือการสูญเสียหน้าที่เร่งปฏิกิริยาในขณะที่โปรตีนอาจยังคงอยู่ (เช่น ผ่านการเสียสภาพหรือการปรับเปลี่ยนแบบโควาเลนต์); การสลายคือการสลายตัวจริงของโปรตีนเอนไซม์ ซึ่งลดปริมาณของเอนไซม์ในเซลล์
- เซลล์เลือกเอนไซม์ที่จะสลายได้อย่างไร?
- โปรตีนเป้าหมายจะถูกติดแท็กแบบเลือกสรรด้วยสายยูบิควิตินโดยเอนไซม์ไลเกสเฉพาะ และแท็กนี้จะถูกจดจำโดย 26S โปรตีโอโซม ซึ่งจะสลายโปรตีนที่ถูกทำเครื่องหมายนั้น