การสังเคราะห์และการปรับแต่งโปรตีน

การสังเคราะห์และการปรับแต่งโปรตีนเป็นกระบวนการภายในเซลล์ที่เปลี่ยนข้อมูลทางพันธุกรรมที่บรรจุอยู่ใน messenger RNA ให้เป็นโปรตีนที่ทำงานได้ กระบวนการนี้ครอบคลุมตั้งแต่การแปลรหัส mRNA บนไรโบโซม การพับตัวของสายโพลีเปปไทด์ที่เกิดขึ้นใหม่ให้เป็นรูปร่างสามมิติ (ซึ่งมักได้รับความช่วยเหลือจากโมเลกุลชาเพอโรน) การเปลี่ยนแปลงทางเคมีแบบโควาเลนต์ที่เพิ่มความหลากหลายของหน้าที่โปรตีนหลังการสังเคราะห์ และระบบควบคุมคุณภาพที่ตัดสินใจว่าจะเก็บโปรตีนไว้หรือย่อยสลายโปรตีนทิ้ง ขั้นตอนเหล่านี้ร่วมกันกำหนดปริมาณโปรตีนแต่ละชนิดที่เซลล์สร้างขึ้นและรูปแบบที่โปรตีนนั้นจะปรากฏ

Definition

การสังเคราะห์และการปรับแต่งโปรตีนหมายถึงชุดกระบวนการที่บูรณาการกัน ซึ่งไรโบโซมแปลรหัส mRNA ให้เป็นโพลีเปปไทด์ และโพลีเปปไทด์เหล่านั้นจะถูกพับตัว ปรับแต่งทางเคมี ตรวจสอบคุณภาพ และเก็บไว้เป็นโปรตีนที่ทำงานได้ หรือถูกกำหนดเป้าหมายเพื่อการย่อยสลายในภายหลัง

Scope

เนื้อหาส่วนนี้จะนำผู้อ่านไปสู่ภาพรวมทั้งหมดตั้งแต่ RNA ที่เข้ารหัสไปจนถึงโปรตีนที่สมบูรณ์ ทำงานได้ หรือถูกทำลายในที่สุด โดยแบ่งออกเป็นสี่หัวข้อหลัก ได้แก่ ไรโบโซมและการแปลรหัส การพับตัวของโปรตีนและโมเลกุลชาเพอโรน การปรับแต่งหลังการแปลรหัส และการควบคุมคุณภาพและการย่อยสลายโปรตีน เนื้อหานี้เป็นข้อมูลอ้างอิงเชิงโครงสร้างและโมเลกุลภายในชีววิทยาของเซลล์ และไม่ได้ให้คำแนะนำในการจัดการทางคลินิก

Sub-topics

• Post-Translational Modifications
• Protein Folding and Molecular Chaperones
• Protein Quality Control and Degradation
• Ribosomes and Translation

Core questions

• ลำดับนิวคลีโอไทด์ของ mRNA ถูกอ่านและเปลี่ยนเป็นลำดับกรดอะมิโนได้อย่างไร?
• สายโพลีเปปไทด์เชิงเส้นสามารถเข้าถึงสถานะการพับตัวที่ทำงานได้อย่างน่าเชื่อถือภายในเซลล์ที่แออัดได้อย่างไร?
• การปรับแต่งแบบโควาเลนต์ขยายขอบเขตการทำงานของชุดผลิตภัณฑ์ยีนที่กำหนดได้อย่างไร?
• เซลล์แยกแยะโปรตีนที่สร้างขึ้นอย่างถูกต้องออกจากโปรตีนที่บกพร่องและกำจัดโปรตีนที่บกพร่องได้อย่างไร?

Key concepts

• การแปลรหัส mRNA บนไรโบโซม
• ไรโบโซมในฐานะ ribozyme (กิจกรรม peptidyl transferase)
• การพับตัวร่วมกับการแปลรหัสและการพับตัวหลังการแปลรหัส
• โมเลกุลชาเพอโรน
• การปรับแต่งหลังการแปลรหัส
• การควบคุมคุณภาพโปรตีน
• โปรตีโอสเตซิส

Key theories

สมมติฐานทางเทอร์โมไดนามิกของ Anfinsen

โครงสร้างสามมิติธรรมชาติของโปรตีนถูกกำหนดโดยลำดับกรดอะมิโนและสอดคล้องกับสภาวะที่มีพลังงานอิสระต่ำที่สุดภายใต้สภาวะทางสรีรวิทยา ซึ่งหมายความว่าข้อมูลการพับตัวถูกเข้ารหัสอยู่ในลำดับกรดอะมิโนนั้นเอง

แนวคิดเครือข่ายโปรตีโอสเตซิส

การรักษาสมดุลของโปรตีน (protein homeostasis) เกิดขึ้นได้โดยเครือข่ายที่บูรณาการกันของกลไกการสังเคราะห์ การพับตัว การขนส่ง และการย่อยสลาย ซึ่งความสมดุลนี้สามารถปรับเปลี่ยนได้ และความล้มเหลวของเครือข่ายนี้เป็นสาเหตุของโรคที่เกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงรูปร่าง (conformational diseases) หลายชนิด

Mechanisms

ไรโบโซมจะอ่านรหัสพันธุกรรม (mRNA codons) และใช้ aminoacyl-tRNAs เพื่อเร่งปฏิกิริยาการสร้างพันธะเพปไทด์ผ่านศูนย์กลาง peptidyl transferase ที่มีพื้นฐานเป็น RNA ดังนั้นไรโบโซมจึงเป็น ribozyme โดยพื้นฐาน เมื่อสายโพลีเปปไทด์เริ่มปรากฏออกมา มันจะเริ่มพับตัว ซึ่งมักได้รับความช่วยเหลือจากโมเลกุลชาเพอโรนที่ป้องกันการรวมตัวกันและส่งเสริมสถานะธรรมชาติที่คาดการณ์ได้จากภูมิทัศน์พลังงานอิสระของลำดับกรดอะมิโน โปรตีนจำนวนมากจะถูกเปลี่ยนแปลงทางเคมีโดยการปรับแต่งหลังการแปลรหัส เช่น การเติมหมู่ฟอสเฟต (phosphorylation) การเติมหมู่ไกลโคซิล (glycosylation) และการเติมยูบิควิติน (ubiquitination) ซึ่งจะปรับกิจกรรม ตำแหน่ง และความเสถียร ตลอดกระบวนการ ระบบควบคุมคุณภาพจะตรวจสอบความถูกต้องของการพับตัวและส่งโปรตีนที่พับตัวผิดปกติหรือไม่จำเป็นไปยังกระบวนการย่อยสลาย เพื่อรักษาสมดุลของโปรตีโอม

Clinical relevance

ความผิดปกติใดๆ ในกระบวนการนี้มีความสัมพันธ์กับโรคต่างๆ: การพับตัวผิดปกติและการรวมตัวกันพบได้ในภาวะความเสื่อมของระบบประสาท และการย่อยสลายที่ผิดปกติหรือความสามารถของชาเพอโรนที่บกพร่องก็มีส่วนทำให้เกิดความผิดปกติอื่นๆ การทำความเข้าใจกระบวนการปกติเป็นพื้นฐานแนวคิดสำหรับการตีความภาวะดังกล่าวและการวิจัยที่มุ่งเป้าไปที่โปรตีโอสเตซิส (proteostasis) บทความนี้อธิบายกลไกต่างๆ และไม่ได้มุ่งเน้นการวินิจฉัยหรือการรักษาเฉพาะบุคคล

History

การรับรู้ว่าไรโบโซมสังเคราะห์โปรตีน รหัสพันธุกรรมถูกอ่านทีละรหัส และลำดับกรดอะมิโนกำหนดการพับตัว (Anfinsen, 1973) ได้วางรากฐานสำคัญของสาขาวิชานี้ในช่วงกลางศตวรรษที่ยี่สิบ งานวิจัยโครงสร้างในภายหลังได้เปิดเผยแกนกลาง RNA ที่เร่งปฏิกิริยาของไรโบโซม (Nissen et al., 2000) ในขณะที่แนวคิดชาเพอโรนและโปรตีโอสเตซิส (Hartl et al., 2011; Balch et al., 2008) และเคมีที่เป็นระบบของการปรับแต่ง (Walsh et al., 2005) ได้ขยายภาพจากเพียงการสังเคราะห์ไปสู่การมีวงจรชีวิตของโปรตีนที่ถูกควบคุมตลอดชีวิต

Key figures

• Christian Anfinsen
• Thomas Steitz
• F. Ulrich Hartl
• Christopher Walsh

Seminal works

• anfinsen-1973
• nissen-2000
• hartl-2011
• walsh-2005

Frequently asked questions

การสังเคราะห์โปรตีนเหมือนกับการแสดงออกของยีนหรือไม่?

เป็นส่วนหนึ่งของการแสดงออกของยีนในระดับโปรตีน การแสดงออกของยีนยังรวมถึงการถอดรหัส DNA เป็น RNA ด้วย ส่วนการสังเคราะห์และการปรับแต่งโปรตีนครอบคลุมสิ่งที่เกิดขึ้นตั้งแต่ messenger RNA เป็นต้นไป จนกระทั่งได้โปรตีนที่สมบูรณ์หรือถูกย่อยสลาย

ทำไมโปรตีนจึงต้องได้รับการปรับแต่งหลังจากถูกสร้างขึ้น?

การแปลรหัสสร้างสายโซ่ของกรดอะมิโน แต่การพับตัว การปรับแต่งทางเคมี และการควบคุมคุณภาพเป็นตัวกำหนดว่าสายโซ่นั้นจะกลายเป็นโปรตีนที่เสถียร อยู่ในตำแหน่งที่ถูกต้อง และทำงานได้ ซึ่งเป็นการขยายขีดความสามารถของจีโนมที่กำหนดไว้ได้อย่างมาก