การพับตัวของโปรตีนและโมเลกุลชาเพอโรน

การพับตัวของโปรตีนเป็นกระบวนการที่สายโพลีเปปไทด์ที่สร้างขึ้นใหม่มีการจัดเรียงตัวเป็นโครงสร้างสามมิติที่จำเพาะ ซึ่งจำเป็นต่อการทำงาน ข้อมูลสำหรับการพับตัวบรรจุอยู่ในลำดับกรดอะมิโน แต่ภายในเซลล์ที่มีความหนาแน่นสูง โปรตีนหลายชนิดไม่สามารถพับตัวได้อย่างน่าเชื่อถือด้วยตัวเอง โมเลกุลชาเพอโรนเป็นโปรตีนที่จับกับสายที่ยังไม่พับตัวหรือพับตัวบางส่วน ป้องกันไม่ให้เกิดการรวมกลุ่ม และช่วยให้โปรตีนเข้าสู่สภาวะธรรมชาติ

Definition

การพับตัวของโปรตีนคือการที่สายโพลีเปปไทด์มีการจัดเรียงตัวเป็นโครงสร้างสามมิติแบบธรรมชาติ และโมเลกุลชาเพอโรนคือโปรตีนที่ช่วยในกระบวนการนี้โดยการจับกับสภาวะที่ไม่ใช่ธรรมชาติ ป้องกันการรวมกลุ่ม และส่งเสริมการพับตัวที่ถูกต้อง โดยไม่เป็นส่วนหนึ่งของโครงสร้างสุดท้าย

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมพื้นฐานทางเทอร์โมไดนามิกของการพับตัว ภูมิทัศน์พลังงานของการพับตัวและปัญหาของการรวมกลุ่ม รวมถึงระบบชาเพอโรนหลัก (เช่น โปรตีนช็อกความร้อนและชาเพอโรนิน) ที่ช่วยในการพับตัว นี่คือข้อมูลอ้างอิงระดับโมเลกุลและไม่ได้ให้คำแนะนำทางคลินิก

Core questions

• อะไรเป็นตัวกำหนดรูปร่างที่พับตัวของโปรตีน?
• ทำไมการพับตัวภายในเซลล์จึงยากกว่าในสารละลายเจือจาง?
• ชาเพอโรนช่วยให้สายโปรตีนพับตัวได้อย่างไรโดยไม่กำหนดโครงสร้างสุดท้าย?
• จะเกิดอะไรขึ้นเมื่อการพับตัวล้มเหลว?

Key concepts

• โครงสร้างธรรมชาติ
• ภูมิทัศน์พลังงานของการพับตัว
• การยุบตัวแบบชอบน้ำ
• การรวมกลุ่มและการพับตัวผิดปกติ
• โมเลกุลชาเพอโรน
• โปรตีนช็อกความร้อน (Hsp70, Hsp90)
• ชาเพอโรนิน (GroEL/GroES, TRiC/CCT)
• โพรทีโอสเตซิส

Key theories

สมมติฐานทางเทอร์โมไดนามิกของ Anfinsen

โครงสร้างธรรมชาติของโปรตีนถูกกำหนดโดยลำดับกรดอะมิโน และเป็นโครงสร้างที่มีพลังงานอิสระต่ำที่สุดภายใต้สภาวะทางสรีรวิทยา ดังนั้นคำแนะนำในการพับตัวจึงเป็นคุณสมบัติภายในของลำดับ

การพับตัวที่ช่วยโดยชาเพอโรน

ในเซลล์ที่มีความหนาแน่นสูง ชาเพอโรนไม่ได้มีข้อมูลการพับตัวด้วยตัวเอง แต่ช่วยในการพับตัวในเชิงจลนศาสตร์โดยการจับกับบริเวณที่ชอบน้ำที่เปิดออกของสายที่ไม่ใช่ธรรมชาติชั่วคราว ป้องกันการรวมกลุ่ม และให้โอกาสโปรตีนซ้ำๆ ในการเข้าถึงสภาวะธรรมชาติ

Mechanisms

เนื่องจากโครงสร้างที่พับตัวแบบธรรมชาติเป็นสภาวะที่มีพลังงานอิสระต่ำที่สุดที่ถูกกำหนดโดยลำดับ (Anfinsen, 1973) สายโพลีเปปไทด์จึงสำรวจภูมิทัศน์พลังงานแบบกรวยไปสู่สภาวะนั้น อย่างไรก็ตาม ความเข้มข้นของโปรตีนที่สูงในไซโตซอลทำให้ส่วนที่ชอบน้ำที่เปิดออกมีแนวโน้มที่จะรวมกลุ่ม ชาเพอโรน เช่น ระบบ Hsp70 จะจับกับส่วนเหล่านี้บนสายที่กำลังสร้างและสายที่เสียสภาพเนื่องจากความเครียด ในขณะที่ชาเพอโรนิน เช่น GroEL/GroES และ TRiC/CCT ของยูคาริโอตจะห่อหุ้มสารตั้งต้นไว้ในห้องที่เอื้อต่อการพับตัวที่มีประสิทธิภาพ วงจรการจับและปล่อยที่ขับเคลื่อนด้วย ATP จะปกป้องสายโปรตีนจนกว่าจะถึงสภาวะธรรมชาติ (Hartl & Hayer-Hartl, 2002; Hartl et al., 2011; Kim et al., 2013)

Clinical relevance

เมื่อการพับตัวล้มเหลวและโปรตีนพับตัวผิดปกติหรือรวมกลุ่ม ผลลัพธ์อาจนำไปสู่โรค และเครือข่ายชาเพอโรนเป็นส่วนหนึ่งของระบบโพรทีโอสเตซิสที่กว้างขึ้น ซึ่งการปรับเปลี่ยนกำลังถูกศึกษาเพื่อเป็นแนวทางในการแทรกแซง (Balch et al., 2008) ข้อมูลนี้อธิบายกลไกปกติและความเกี่ยวข้องทั่วไป และไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัยหรือการรักษา

History

การทดลองการพับตัวใหม่ของ Anfinsen ในช่วงกลางศตวรรษที่ 20 ได้ยืนยันว่าลำดับเป็นตัวกำหนดโครงสร้าง โดยกำหนดให้การพับตัวเป็นปัญหาของการประกอบตัวเอง ตั้งแต่ปลายทศวรรษ 1980 การค้นพบว่าโปรตีนช็อกความร้อนและชาเพอโรนินช่วยในการพับตัวในสิ่งมีชีวิตได้ทำให้หลักการนี้สอดคล้องกับความเป็นจริงของเซลล์ที่มีความหนาแน่นสูง และสาขาชาเพอโรนได้ขยายไปสู่แนวคิดสมัยใหม่ของโพรทีโอสเตซิส (Hartl et al., 2011; Balch et al., 2008)

Key figures

• Christian Anfinsen
• F. Ulrich Hartl
• Arthur Horwich
• Manajit Hayer-Hartl

Seminal works

• anfinsen-1973
• hartl-2002
• hartl-2011

Frequently asked questions

หากลำดับเป็นตัวกำหนดการพับตัว ทำไมจึงจำเป็นต้องมีชาเพอโรน?

ลำดับยังคงระบุโครงสร้างสุดท้าย แต่ในเซลล์ที่มีความหนาแน่นสูง สายที่พับตัวบางส่วนสามารถเกาะติดกันและรวมกลุ่มกันได้ก่อนที่จะพับตัว ชาเพอโรนป้องกันสิ่งนี้และให้โอกาสสายโปรตีนซ้ำๆ ในการเข้าถึงสภาวะธรรมชาติ พวกมันไม่ได้เปลี่ยนว่าสภาวะนั้นคืออะไร

โมเลกุลชาเพอโรนเหมือนกับโปรตีนที่พวกมันช่วยพับตัวหรือไม่?

ไม่ ชาเพอโรนเป็นโปรตีนแยกต่างหากที่จับกับสายที่ไม่ใช่ธรรมชาติชั่วคราวและไม่ได้เป็นส่วนหนึ่งของผลิตภัณฑ์ที่พับตัวสุดท้าย