การปรับเปลี่ยนเอนไซม์แบบโคเวเลนต์

การปรับเปลี่ยนเอนไซม์แบบโคเวเลนต์คือการควบคุมการทำงานของเอนไซม์โดยการสร้างหรือทำลายพันธะโคเวเลนต์บนเอนไซม์ เช่น การติดกลุ่มเคมี หรือการตัดสายโพลีเปปไทด์ ซึ่งแตกต่างจากการจับกันแบบไม่ใช้โคเวเลนต์ของสารกระตุ้นแบบอัลโลสเตอริก การเปลี่ยนแปลงเหล่านี้ถูกสร้างและย้อนกลับโดยเอนไซม์อื่น ๆ และสามารถคงอยู่ได้จนกว่าจะถูกยกเลิกอย่างกระตือรือร้น ซึ่งเป็นการควบคุมที่ยั่งยืน

Definition

การปรับเปลี่ยนเอนไซม์แบบโคเวเลนต์คือการควบคุมเอนไซม์ผ่านการสร้างหรือทำลายพันธะโคเวเลนต์บนตัวเอนไซม์เองโดยเอนไซม์ ซึ่งรวมถึงการเติมกลุ่มเคมีที่ผันกลับได้ การเชื่อมต่อตัวปรับแต่งโพลีเปปไทด์ เช่น ยูบิคิวติน และการตัดโปรตีโอไลติกที่ไม่ผันกลับได้ของสารตั้งต้นที่ไม่มีฤทธิ์

Scope

บทความนี้ครอบคลุมรูปแบบหลักของการควบคุมแบบโคเวเลนต์ ได้แก่ การถ่ายโอนกลุ่มที่ผันกลับได้ เช่น การเติมหมู่ฟอสเฟต การติดตัวปรับแต่งขนาดใหญ่ เช่น ยูบิคิวติน และการกระตุ้นโปรตีโอไลติกที่ไม่ผันกลับได้ของไซโมเจน โดยนำเสนอสิ่งเหล่านี้เป็นกลไกการควบคุมในเอนไซม์วิทยา และไม่มีคำแนะนำทางคลินิกหรือเภสัชวิทยา

Core questions

• การปรับเปลี่ยนแบบโคเวเลนต์แตกต่างจากการควบคุมแบบอัลโลสเตอริกที่ไม่ใช้โคเวเลนต์อย่างไร?
• การปรับเปลี่ยนแบบใดที่ผันกลับได้ และแบบใดที่เป็นแบบทางเดียวโดยพื้นฐาน?
• การตัดโปรตีโอไลติกเปลี่ยนไซโมเจนที่ไม่มีฤทธิ์ให้เป็นเอนไซม์ที่ทำงานได้อย่างไร?
• การติดแท็กเอนไซม์ด้วยยูบิคิวตินควบคุมกิจกรรมและอายุการใช้งานของเอนไซม์ได้อย่างไร?

Key concepts

• การถ่ายโอนกลุ่มที่ผันกลับได้ (เช่น การเติมหมู่ฟอสเฟต, การเติมหมู่อะซิทิล)
• รูปแบบเอนไซม์ที่สามารถเปลี่ยนกลับไปมาได้
• ยูบิคิวตินเนชันและตัวปรับแต่งโพลีเปปไทด์อื่น ๆ
• การกระตุ้นโปรตีโอไลติกของไซโมเจน
• การปรับเปลี่ยนที่ไม่ผันกลับได้เทียบกับการปรับเปลี่ยนที่ผันกลับได้
• การย่อยสลายโปรตีนที่ถูกควบคุม

Mechanisms

การควบคุมแบบโคเวเลนต์ทำงานผ่านปฏิกิริยาเคมีที่แตกต่างกันหลายอย่าง การถ่ายโอนกลุ่มที่ผันกลับได้ ซึ่งการเติมหมู่ฟอสเฟตเป็นต้นแบบ จะเพิ่มกลุ่มเคมีขนาดเล็กที่สามารถถูกกำจัดออกโดยเอนไซม์ตรงข้าม ทำให้โปรตีนเดียวกันสามารถหมุนเวียนระหว่างรูปแบบที่ทำงานและไม่ทำงานได้ ตัวปรับแต่งขนาดใหญ่ก็สามารถเชื่อมต่อได้เช่นกัน: ยูบิคิวตินจะถูกติดเข้ากับโปรตีนเป้าหมายผ่านกระบวนการต่อเนื่องของเอนไซม์ที่กระตุ้น เชื่อมต่อ และเชื่อมโยง ซึ่งเป็นการทำเครื่องหมายเป้าหมายสำหรับการเปลี่ยนแปลงกิจกรรม การแปลที่ตั้ง หรือการย่อยสลายโดยโปรตีโอโซม โหมดที่แยกต่างหากซึ่งไม่สามารถย้อนกลับได้โดยพื้นฐานคือการกระตุ้นด้วยโปรตีโอไลติก ซึ่งสารตั้งต้นที่ไม่มีฤทธิ์ (ไซโมเจน) จะถูกตัดที่ตำแหน่งเฉพาะเพื่อสร้างเอนไซม์ที่ทำงานได้; เนื่องจากการทำลายพันธะ การเปลี่ยนนี้จึงเป็นแบบทางเดียวและใช้ในกรณีที่ต้องการการกระตุ้นที่เด็ดขาดและมุ่งมั่น เช่น ในเอนไซม์ย่อยอาหารและการแข็งตัวของเลือด กลไกโคเวเลนต์เหล่านี้ร่วมกันทำให้เซลล์มีการควบคุมที่หลากหลายตั้งแต่การผันกลับได้อย่างรวดเร็วไปจนถึงถาวร

Clinical relevance

การปรับเปลี่ยนแบบโคเวเลนต์ เช่น ยูบิคิวตินเนชันและการกระตุ้นไซโมเจน เป็นหัวใจสำคัญของกระบวนการต่าง ๆ รวมถึงการหมุนเวียนโปรตีน การย่อยอาหาร และการแข็งตัวของเลือด ทำให้หัวข้อนี้เป็นพื้นฐานสำหรับชีวเคมีทางการแพทย์ บทความนี้อธิบายกลไกเหล่านี้เพื่อการอ้างอิงและไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัยหรือการตัดสินใจในการรักษา

History

แนวคิดที่ว่าเอนไซม์มีอยู่ในรูปแบบที่สามารถเปลี่ยนกลับไปมาได้โดยการปรับเปลี่ยนแบบโคเวเลนต์เกิดขึ้นจากการค้นพบการเติมหมู่ฟอสเฟตที่ผันกลับได้โดย Krebs และ Fischer และได้รับการสรุปเป็นภาพรวมในบทความทบทวนของ Krebs และ Beavo ในปี 1979 ในขณะเดียวกัน การอธิบายระบบยูบิคิวติน-โปรตีโอโซมในช่วงปลายศตวรรษที่ 20 ได้เปิดเผยกลไกการติดแท็กแบบโคเวเลนต์ที่แตกต่างกัน ซึ่งได้รับการทบทวนโดย Pickart และต่อมาโดย Zheng และ Shabek ซึ่งควบคุมปริมาณเอนไซม์ผ่านการย่อยสลายที่ถูกควบคุม การกระตุ้นโปรตีโอไลติกของไซโมเจนได้รับการยอมรับก่อนหน้านี้ในการศึกษาเอนไซม์ย่อยอาหารและเอนไซม์การแข็งตัวของเลือด ซึ่งทำให้ภาพรวมของการควบคุมแบบโคเวเลนต์สมบูรณ์

Key figures

• Edwin Krebs
• Edmond Fischer
• Cecile Pickart
• Aaron Ciechanover
• Avram Hershko

Seminal works

• krebs-beavo-1979
• pickart-2001
• zheng-shabek-2017

Frequently asked questions

การปรับเปลี่ยนเอนไซม์แบบโคเวเลนต์สามารถผันกลับได้เสมอหรือไม่?

ไม่ การถ่ายโอนกลุ่มเช่นการเติมหมู่ฟอสเฟตสามารถผันกลับได้ แต่การกระตุ้นโปรตีโอไลติกของไซโมเจนจะทำลายพันธะเปปไทด์และไม่สามารถผันกลับได้โดยพื้นฐาน

ไซโมเจนคืออะไร?

ไซโมเจนคือสารตั้งต้นของเอนไซม์ที่ไม่มีฤทธิ์ ซึ่งจะทำงานได้ก็ต่อเมื่อมีการตัดส่วนหนึ่งของสายโพลีเปปไทด์แบบโคเวเลนต์ที่เฉพาะเจาะจงเท่านั้น