ภาวะแอนยูพลอยดีของเซลล์ไข่ คุณภาพที่ลดลง และอายุของมารดาที่เพิ่มขึ้น

เมื่ออายุของมารดาเพิ่มขึ้น สัดส่วนของเซลล์ไข่ที่มีจำนวนโครโมโซมผิดปกติ (แอนยูพลอยดี) จะสูงขึ้น ซึ่งเป็นสาเหตุทางชีวภาพหลักที่ทำให้การตั้งครรภ์ยากขึ้น การแท้งบุตรบ่อยขึ้น และภาวะโครโมโซมผิดปกติ เช่น ทริโซมี 21 พบได้บ่อยขึ้นในสตรีสูงอายุ ความผิดพลาดเหล่านี้ส่วนใหญ่เกิดขึ้นระหว่างการแบ่งเซลล์แบบไมโอซิสที่เซลล์ไข่ต้องทำให้สมบูรณ์หลังจากหยุดพักมานานหลายทศวรรษ ควบคู่ไปกับการลดลงของคุณภาพเซลล์ไข่โดยรวม

Definition

ภาวะแอนยูพลอยดีของเซลล์ไข่คือการมีจำนวนโครโมโซมที่แตกต่างจากจำนวนแฮพลอยด์ปกติในเซลล์ไข่ ซึ่งเกิดจากความผิดพลาดของการแยกตัวของโครโมโซมในการแบ่งเซลล์แบบไมโอซิส; ผลกระทบจากอายุของมารดาที่เพิ่มขึ้นคือการเพิ่มขึ้นที่ได้รับการบันทึกไว้อย่างดีของความถี่ของความผิดพลาดดังกล่าว และการลดลงของคุณภาพที่เกี่ยวข้อง เมื่อสตรีมีอายุมากขึ้น

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมถึงการเพิ่มขึ้นของความผิดปกติของโครโมโซมในเซลล์ไข่ที่สัมพันธ์กับอายุของมารดา กลไกทางไมโอซิสและเซลล์ที่เชื่อว่าเป็นสาเหตุ และผลกระทบที่เกิดขึ้นต่อภาวะเจริญพันธุ์และผลลัพธ์ของการตั้งครรภ์ นี่คือคำอธิบายอ้างอิงทางชีววิทยาและระบาดวิทยา ไม่ใช่คำแนะนำทางคลินิก

Core questions

• เหตุใดอัตราการเกิดเซลล์ไข่ที่มีโครโมโซมผิดปกติจึงเพิ่มขึ้นตามอายุของมารดา?
• ขั้นตอนใดของการแบ่งเซลล์แบบไมโอซิสที่มีแนวโน้มที่จะเกิดข้อผิดพลาดมากที่สุดในเซลล์ไข่ที่สูงอายุ?
• ภาวะแอนยูพลอยดีและการลดลงของคุณภาพเซลล์ไข่ส่งผลให้ภาวะเจริญพันธุ์ลดลงและอัตราการแท้งบุตรสูงขึ้นได้อย่างไร?
• การเปลี่ยนแปลงของเซลล์ใดบ้าง เช่น การลดลงของไมโทคอนเดรีย ที่มาพร้อมกับการแก่ของเซลล์ไข่?

Key concepts

• การไม่แยกตัวของไมโอซิส
• การสูญเสียการยึดเกาะของโครโมโซม
• ความผิดพลาดของแกนไมโอซิสและไคเนโตคอร์
• ความผิดปกติของไมโทคอนเดรียในเซลล์ไข่
• อายุของมารดาที่เพิ่มขึ้น
• ความเสี่ยงของทริโซมีและการแท้งบุตร
• คุณภาพของเซลล์ไข่เทียบกับปริมาณ

Mechanisms

เซลล์ไข่ของมนุษย์เริ่มการแบ่งเซลล์แบบไมโอซิสก่อนเกิดและหยุดพักที่ระยะโปรเฟส I จนกว่าจะมีการตกไข่ บางครั้งนานหลายทศวรรษ ดังนั้นกลไกระดับโมเลกุลที่ยึดซิสเตอร์โครมาทิดไว้ด้วยกัน (โคฮีซิน) และที่จัดเรียงโครโมโซมบนแกนไมโอซิสจะต้องยังคงทำงานได้ดีเป็นเวลาหลายปี การทบทวนการแบ่งเซลล์แบบไมโอซิสในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมได้อธิบายว่าความผิดพลาดในการยึดเกาะของโครโมโซม การประกอบแกนไมโอซิส และจุดตรวจสอบการประกอบแกนไมโอซิสทำให้เกิดการไม่แยกตัวและเซลล์ไข่ที่มีภาวะแอนยูพลอยดีได้อย่างไร และกระบวนการเหล่านี้มีความสำคัญต่อภาวะมีบุตรยากในเพศหญิงที่เกี่ยวข้องกับอายุอย่างไร (Handel & Schimenti, 2010) จำนวนและการทำงานของไมโทคอนเดรียที่ลดลงในเซลล์ไข่ที่สูงอายุจะลดพลังงานที่มีอยู่สำหรับการแยกตัวของโครโมโซมที่แม่นยำและการพัฒนาของตัวอ่อนในระยะแรก ซึ่งมีส่วนทำให้คุณภาพโดยรวมลดลง (May-Panloup et al., 2016)

Clinical relevance

การเพิ่มขึ้นของภาวะแอนยูพลอยดีของเซลล์ไข่ที่เกี่ยวข้องกับอายุอธิบายว่าเหตุใดความสามารถในการตั้งครรภ์จึงลดลง และอัตราการแท้งบุตรและความผิดปกติของโครโมโซมจึงเพิ่มขึ้นตามอายุของมารดา และเป็นกรอบว่าเหตุใดอายุของมารดาจึงเป็นตัวแปรพยากรณ์โรคที่สำคัญในการให้คำปรึกษาด้านการเจริญพันธุ์และการตีความผลลัพธ์ของการช่วยการเจริญพันธุ์ บทความนี้อธิบายกลไกและรูปแบบประชากรเพื่อการอ้างอิง และไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการตัดสินใจในการวินิจฉัยหรือการรักษาเฉพาะบุคคล

Epidemiology

ความสามารถในการตั้งครรภ์ลดลงและระยะเวลาในการตั้งครรภ์นานขึ้นตามอายุ โดยเฉพาะอย่างยิ่งหลังจากอายุสามสิบกลางๆ (Gnoth et al., 2003) สัดส่วนของเซลล์ไข่และตัวอ่อนที่มีภาวะแอนยูพลอยดีเพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็วในช่วงเวลาเดียวกัน ซึ่งสอดคล้องกับการเพิ่มขึ้นที่ทราบกันดีของอุบัติการณ์ของการตั้งครรภ์ที่มีภาวะทริโซมีและการแท้งบุตรที่ได้รับการวินิจฉัยทางคลินิกเมื่ออายุของมารดาเพิ่มขึ้น

Evidence & guidelines

ความเข้าใจเชิงกลไกขึ้นอยู่กับการศึกษาทางพันธุกรรมและชีววิทยาของเซลล์เกี่ยวกับการแบ่งเซลล์แบบไมโอซิส (Handel & Schimenti, 2010) และการแก่ของไมโทคอนเดรียในเซลล์ไข่ (May-Panloup et al., 2016) ในขณะที่ข้อมูลประชากรตามรุ่นบันทึกการลดลงของภาวะเจริญพันธุ์ที่เกี่ยวข้อง (Gnoth et al., 2003) คำแนะนำเฉพาะสำหรับการคัดกรองและการให้คำปรึกษาเป็นส่วนหนึ่งของแนวทางปฏิบัติทางสูติกรรมและพันธุกรรมที่อยู่นอกขอบเขตของภาพรวมนี้

History

ความสัมพันธ์ระหว่างอายุของมารดาและดาวน์ซินโดรมได้รับการยอมรับในช่วงต้นศตวรรษที่ 20 และพื้นฐานทางโครโมโซมของทริโซมี 21 ได้รับการยืนยันในปี 1959 ทศวรรษต่อมาของการทำงานทางเซลล์พันธุศาสตร์และโมเลกุลได้ระบุว่าผลกระทบของอายุส่วนใหญ่เกิดจากความผิดพลาดของการแบ่งเซลล์แบบไมโอซิสของมารดา และการศึกษาทางพันธุกรรมก่อนการฝังตัวสมัยใหม่ได้วัดปริมาณการเพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็วของภาวะแอนยูพลอยดีของเซลล์ไข่และตัวอ่อนตามอายุ

Debates

ข้อบกพร่องทางไมโอซิสใดที่เป็นตัวขับเคลื่อนผลกระทบจากอายุของมารดา?

การสูญเสียการยึดเกาะของโครโมโซมที่เกิดขึ้นก่อนเกิด การอ่อนแอลงของจุดตรวจสอบการประกอบแกนไมโอซิส และการลดลงของไมโทคอนเดรีย ล้วนได้รับการเสนอว่าเป็นปัจจัยหลักที่ก่อให้เกิดปัญหา ความสำคัญสัมพัทธ์ของปัจจัยเหล่านี้ในการแก่ของเซลล์ไข่ของมนุษย์ยังคงเป็นคำถามวิจัยที่กำลังดำเนินอยู่

Seminal works

• handel-2010
• may-panloup-2016

Frequently asked questions

เหตุใดเซลล์ไข่ของผู้หญิงสูงอายุจึงมีแนวโน้มที่จะมีโครโมโซมผิดปกติมากกว่า?

เซลล์ไข่เริ่มการแบ่งเซลล์แบบไมโอซิสก่อนเกิดและยังคงหยุดพักอยู่เป็นเวลาหลายปี ดังนั้นระบบโมเลกุลที่ยึดโครโมโซมไว้ด้วยกันและแยกพวกมันออกจากกันอย่างแม่นยำอาจเสื่อมสภาพลงเมื่อเวลาผ่านไป ทำให้เกิดข้อผิดพลาด เช่น การไม่แยกตัวเพิ่มขึ้นเมื่อผู้หญิงมีอายุมากขึ้น

ภาวะแอนยูพลอยดีของเซลล์ไข่เหมือนกับการลดลงของรังไข่สำรองหรือไม่?

ไม่ การลดลงของรังไข่สำรองเกี่ยวข้องกับจำนวนฟอลลิเคิลที่เหลืออยู่ (ปริมาณ) ในขณะที่ภาวะแอนยูพลอยดีของเซลล์ไข่เกี่ยวข้องกับคุณภาพของโครโมโซมของเซลล์ไข่ ทั้งสองแย่ลงตามอายุ แต่เป็นมิติที่แตกต่างกันของการแก่ของระบบสืบพันธุ์