การไม่แยกตัวของโครโมโซมและการเกิดภาวะโครโมโซมเกินหรือขาด

การไม่แยกตัวของโครโมโซม (nondisjunction) คือความล้มเหลวของโครโมโซมในการแยกตัวอย่างถูกต้องระหว่างการแบ่งเซลล์ เมื่อเกิดขึ้นในกระบวนการไมโอซิส จะทำให้เกิดเซลล์สืบพันธุ์ที่มีโครโมโซมขาดหายไปหรือมีโครโมโซมเกินมา ซึ่งเป็นต้นกำเนิดของภาวะโครโมโซมเกินหรือขาด (aneuploidy) ส่วนใหญ่ที่เกิดขึ้นแต่กำเนิดในมนุษย์ หัวข้อนี้จะติดตามว่าข้อผิดพลาดเหล่านี้เกิดขึ้นได้อย่างไร เมื่อใด และจากพ่อหรือแม่ฝ่ายใด

Definition

การไม่แยกตัวของโครโมโซม (nondisjunction) คือความล้มเหลวของโครโมโซมคู่เหมือน (homologous chromosomes) (ในไมโอซิส I) หรือซิสเตอร์โครมาทิด (sister chromatids) (ในไมโอซิส II หรือไมโทซิส) ที่จะแยกตัวไปยังขั้วตรงข้าม ทำให้เกิดเซลล์ลูกที่มีจำนวนโครโมโซมผิดปกติ การไม่แยกตัวของโครโมโซมในไมโอซิสในเซลล์สืบพันธุ์เป็นต้นกำเนิดหลักของการตั้งครรภ์ที่มีภาวะโครโมโซมเกิน (trisomic) และภาวะโครโมโซมขาด (monosomic)

Scope

เนื้อหานี้ครอบคลุมความหมายของการไม่แยกตัวของโครโมโซมในไมโอซิส I เทียบกับไมโอซิส II กลไกที่นำไปสู่การแยกตัวของโครโมโซมที่ผิดพลาด วิธีการระบุต้นกำเนิดของภาวะโครโมโซมเกินหรือขาดจากพ่อแม่และระยะการแบ่งเซลล์ และการมีส่วนร่วมของข้อบกพร่องในการรวมตัวกันของโครโมโซม (recombination defects) เป็นข้อมูลอ้างอิงเชิงกลไกเกี่ยวกับการกำเนิดของภาวะโครโมโซมเกินหรือขาด ไม่ใช่คู่มือทางคลินิกหรือการคัดกรอง

Core questions

• อะไรคือความแตกต่างระหว่างการไม่แยกตัวของโครโมโซมในไมโอซิส I กับการไม่แยกตัวของโครโมโซมในไมโอซิส II?
• ต้นกำเนิดของภาวะโครโมโซมเกินจากพ่อแม่และระยะการแบ่งเซลล์ถูกกำหนดได้อย่างไร?
• ข้อบกพร่องในการรวมตัวกันของโครโมโซมและการเกาะกันแบบใดที่ทำให้โครโมโซมมีแนวโน้มที่จะแยกตัวผิดพลาด?

Key concepts

• การไม่แยกตัวของโครโมโซมในไมโอซิส I เทียบกับไมโอซิส II
• ภาวะโครโมโซมเกิน (Trisomy) และภาวะโครโมโซมขาด (Monosomy)
• ต้นกำเนิดจากพ่อแม่และต้นกำเนิดจากระยะการแบ่งเซลล์
• การจัดเรียงตัวของการไขว้เปลี่ยนที่อ่อนแอ (ไม่มีหรือเหมาะสมน้อยที่สุด)
• การแยกตัวก่อนกำหนดของซิสเตอร์โครมาทิด
• จุดตรวจสอบการประกอบแกนสปินเดิล (Spindle-assembly checkpoint)
• ภาวะโมเสก (Mosaicism) จากการไม่แยกตัวของโครโมโซมหลังการปฏิสนธิ (ไมโทซิส)

Mechanisms

การแยกตัวที่ถูกต้องแม่นยำต้องอาศัยการยึดเกาะกันของโครโมโซมแต่ละคู่ด้วยการไขว้เปลี่ยน (crossover) ที่วางตำแหน่งอย่างเหมาะสม และด้วยการเกาะกันของซิสเตอร์โครมาทิด (sister-chromatid cohesion) จนกระทั่งถึงระยะแอนาเฟส (anaphase) และต้องมีการตรวจสอบการจัดเรียงตัวแบบสองขั้ว (bi-orientation) บนแกนสปินเดิล (spindle) การไม่แยกตัวของโครโมโซมเกิดขึ้นเมื่อกลไกป้องกันเหล่านี้ล้มเหลว: ไบวาเลนต์ (bivalent) ที่ไม่มีการแลกเปลี่ยน (คู่ที่ไม่มีไคแอสมาตา - achiasmate pair) หรือมีการไขว้เปลี่ยนที่อยู่ใกล้เซนโทรเมียร์ (centromere) หรือเทโลเมียร์ (telomere) มากเกินไป มีแนวโน้มที่จะแยกตัวผิดพลาด เช่นเดียวกับโครโมโซมที่การเกาะกันอ่อนแอลง ทำให้ซิสเตอร์โครมาทิดแยกตัวก่อนกำหนด ข้อผิดพลาดดังกล่าวทำให้เกิดเซลล์สืบพันธุ์ที่มีโครโมโซม 24 หรือ 22 แท่ง ซึ่งทำให้เกิดภาวะโครโมโซมเกิน (trisomy) หรือภาวะโครโมโซมขาด (monosomy) เมื่อเกิดการปฏิสนธิ การศึกษาความหลากหลายของดีเอ็นเอ (DNA polymorphisms) ในบุคคลที่มีภาวะโครโมโซมเกินและพ่อแม่ของพวกเขาช่วยให้สามารถระบุข้อผิดพลาดว่าเป็นของพ่อหรือแม่ และเกิดขึ้นในไมโอซิส I หรือ II งานวิจัยนี้แสดงให้เห็นว่าภาวะโครโมโซมเกินหรือขาดในมนุษย์ส่วนใหญ่เกิดขึ้นในเซลล์ไข่ (oocyte) บ่อยครั้งในไมโอซิส I และเชื่อมโยงกับการรวมตัวกันของโครโมโซมที่เปลี่ยนแปลงไป (Hassold & Hunt, 2001; Angell, 1997; Nagaoka et al., 2012; Webster & Schuh, 2017)

Clinical relevance

การไม่แยกตัวของโครโมโซมในไมโอซิสเป็นต้นกำเนิดของภาวะโครโมโซมเกินในออโตโซม (autosomal trisomies) และภาวะโครโมโซมเพศเกินหรือขาด (sex-chromosome aneuploidies) ที่พบบ่อย และเป็นสาเหตุสำคัญของการแท้งบุตรในช่วงต้นของการตั้งครรภ์ การทราบระยะการแบ่งเซลล์และพ่อแม่ที่เป็นต้นกำเนิดช่วยในการตีความผลการตรวจทางเซลล์พันธุกรรม (cytogenetic findings) และการพิจารณาโอกาสการเกิดซ้ำ หัวข้อนี้อธิบายว่าภาวะโครโมโซมเกินหรือขาดเกิดขึ้นได้อย่างไร และไม่ได้เป็นพื้นฐานสำหรับการวินิจฉัยหรือการให้คำปรึกษาเฉพาะบุคคล (Hassold & Hunt, 2001; Nagaoka et al., 2012)

Epidemiology

ภาวะโครโมโซมเกินหรือขาดเป็นความผิดปกติของโครโมโซมที่พบบ่อยที่สุดในมนุษย์และเป็นสาเหตุหลักของการแท้งบุตร การศึกษาต้นกำเนิดระดับโมเลกุลระบุว่าภาวะโครโมโซมเกินในออโตโซมส่วนใหญ่เกิดจากข้อผิดพลาดในไมโอซิสของมารดา โดยมีสัดส่วนสำคัญที่เกิดขึ้นในไมโอซิส I (Hassold & Hunt, 2001; Nagaoka et al., 2012)

History

เมื่อการนับจำนวนโครโมโซมมีความน่าเชื่อถือในช่วงกลางศตวรรษที่ 20 ภาวะโครโมโซมเกินหรือขาด เช่น trisomy 21 ได้รับการยอมรับว่าเป็นสาเหตุทั่วไปของความผิดปกติแต่กำเนิดและการแท้งบุตร จากนั้นการศึกษาความหลากหลายของดีเอ็นเอทำให้สามารถระบุได้ว่าภาวะโครโมโซมเกินแต่ละกรณีมาจากพ่อหรือแม่ และเกิดในระยะไมโอซิสใด ซึ่งเผยให้เห็นความโดดเด่นของข้อผิดพลาดในไมโอซิส I ของมารดาและความสัมพันธ์กับการรวมตัวกันของโครโมโซมที่ผิดปกติ ในขณะที่การวิเคราะห์เซลล์ไข่เดี่ยวได้บันทึกเหตุการณ์โดยตรง (Angell, 1997; Hassold & Hunt, 2001)

Debates

การไม่แยกตัวของโครโมโซมคู่เหมือนทั้งหมด เทียบกับการแยกตัวก่อนกำหนดของซิสเตอร์โครมาทิด

แบบจำลองคลาสสิกระบุว่าข้อผิดพลาดในไมโอซิส I เกิดจากความล้มเหลวของโครโมโซมคู่เหมือนทั้งหมดในการแยกตัว แต่การวิเคราะห์โดยตรงของเซลล์ไข่ของมนุษย์ยังบ่งชี้ถึงการแยกตัวก่อนกำหนดของซิสเตอร์โครมาทิดและการแยกตัวแบบย้อนกลับ ซึ่งชี้ให้เห็นว่าเส้นทางข้อผิดพลาดในไมโอซิส I มีความหลากหลายมากกว่ากลไกเดียว

Key figures

• Terry Hassold
• Patricia Hunt
• Renée Angell
• Melina Schuh

Seminal works

• hassold-hunt-2001
• angell-1997
• nagaoka-2012

Frequently asked questions

ความแตกต่างระหว่างการไม่แยกตัวของโครโมโซมในไมโอซิส I และไมโอซิส II คืออะไร?

ในการไม่แยกตัวของโครโมโซมในไมโอซิส I โครโมโซมคู่เหมือนทั้งหมดล้มเหลวในการแยกตัว; ในไมโอซิส II ซิสเตอร์โครมาทิดเป็นส่วนที่ล้มเหลวในการแยกตัว ความแตกต่างนี้มักจะสามารถอนุมานได้จากบริเวณโครโมโซมของพ่อแม่ที่พบในภาวะโครโมโซมเกิน

เหตุใดภาวะโครโมโซมเกินหรือขาดส่วนใหญ่ในมนุษย์จึงมีต้นกำเนิดจากมารดา?

ภาวะโครโมโซมเกินในออโตโซมส่วนใหญ่สืบย้อนไปถึงข้อผิดพลาดในเซลล์ไข่มากกว่าในอสุจิ ซึ่งสะท้อนถึงลักษณะเฉพาะของไมโอซิสเพศหญิง เช่น การหยุดพักยาวนานของเซลล์ไข่และการสูญเสียการเกาะกันของโครโมโซมอย่างค่อยเป็นค่อยไปเมื่อเวลาผ่านไป