ปัจจัยการถอดรหัสและการควบคุมแบบทรานส์แอคติง

ปัจจัยการถอดรหัส (transcription factors) คือโปรตีนที่จับกับลำดับดีเอ็นเอจำเพาะและควบคุมอัตราการถอดรหัส โดยทำหน้าที่แบบทรานส์แอคติง (trans-acting) เนื่องจากเป็นผลิตภัณฑ์ที่แพร่กระจายได้ซึ่งสามารถควบคุมยีนเป้าหมายใดๆ ที่มีตำแหน่งการจับของพวกมันได้ ปัจจัยเหล่านี้เป็นผู้กำหนดหลักของการแสดงออกของยีน โดยรวมสัญญาณของเซลล์เข้ากับการกระตุ้นหรือการยับยั้งโปรแกรมของยีน

Definition

ปัจจัยการถอดรหัสคือโปรตีนที่จับกับลำดับดีเอ็นเอจำเพาะ และด้วยเหตุนี้จึงควบคุมการถ่ายทอด (การถอดรหัส) ข้อมูลทางพันธุกรรมจากดีเอ็นเอไปยังอาร์เอ็นเอ โดยทำหน้าที่เป็นตัวควบคุมแบบทรานส์แอคติงที่กระตุ้นหรือยับยั้งยีนเป้าหมายของพวกมัน

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมปัจจัยการถอดรหัสที่จับกับดีเอ็นเอแบบจำเพาะลำดับ โดเมนการจับกับดีเอ็นเอและการกระตุ้น/ยับยั้งของพวกมัน วิธีการจัดระเบียบเป็นตระกูลโครงสร้าง และวิธีการที่พวกมันดึงดูดหรือปิดกั้นกลไกพื้นฐานและโคแฟกเตอร์ หัวข้อนี้แยกความแตกต่างระหว่างโปรตีนทรานส์แอคติงเหล่านี้กับองค์ประกอบดีเอ็นเอซิสแอคติง (cis-acting DNA elements) ที่พวกมันอ่าน และจากปัจจัยทั่วไปของกลไกพื้นฐาน การนำเสนอเป็นลักษณะอ้างอิงเชิงการศึกษา

Core questions

• ปัจจัยการถอดรหัสจดจำลำดับดีเอ็นเอเป้าหมายจำเพาะของพวกมันได้อย่างไร?
• ปัจจัยที่จับอยู่จะเพิ่มขึ้นหรือลดลงการถอดรหัสของยีนเป้าหมายได้อย่างไร?
• ปัจจัยการถอดรหัสถูกจัดระเบียบเป็นตระกูลได้อย่างไร และจีโนมหนึ่งๆ มีปัจจัยเหล่านี้กี่ชนิด?

Key concepts

• โดเมนการจับกับดีเอ็นเอแบบจำเพาะลำดับ
• โดเมนการกระตุ้นและการยับยั้ง
• ตระกูลโครงสร้างที่จับกับดีเอ็นเอ (เช่น ซิงค์ฟิงเกอร์, โฮมีโอโดเมน, เบสิกเฮลิกซ์-ลูป-เฮลิกซ์, ลิวซีนซิปเปอร์)
• ตัวกระตุ้นและตัวยับยั้ง
• โคแอคติเวเตอร์และโคเรเพรสเซอร์
• การควบคุมแบบผสมผสาน
• การทำแผนที่ตำแหน่งการจับด้วย ChIP-seq

Key theories

แบบจำลองโอเปรอนและโปรตีนควบคุม

จาค็อบและโมโนด์เสนอว่าโปรตีนควบคุมที่แพร่กระจายได้ออกฤทธิ์ต่อลำดับโอเปอเรเตอร์จำเพาะเพื่อเปิดหรือปิดการถอดรหัสของยีน โดยนำเสนอแนวคิดของการควบคุมแบบทรานส์แอคติงซึ่งเป็นพื้นฐานของชีววิทยาของปัจจัยการถอดรหัส

Mechanisms

ปัจจัยการถอดรหัสใช้โดเมนการจับกับดีเอ็นเอเพื่อจดจำลำดับจำเพาะสั้นๆ และโดเมนตัวกระตุ้นที่แยกต่างหากเพื่อออกฤทธิ์ต่อการถอดรหัส ตัวกระตุ้นจะดึงดูดโคแอคติเวเตอร์ (coactivators) และกลไกพื้นฐาน และสามารถช่วยเปิดโครมาตินได้ ในขณะที่ตัวยับยั้งจะปิดกั้นการดึงดูด ดึงดูดโคเรเพรสเซอร์ (corepressors) หรือทำให้โครมาตินอัดแน่น เนื่องจากปัจจัยหลายอย่างจับกับตำแหน่งที่ทับซ้อนกันและทำงานร่วมกัน การแสดงออกของยีนจึงถูกกำหนดแบบผสมผสานโดยชุดของปัจจัยที่เฉพาะเจาะจง แผนที่การจับทั่วทั้งจีโนมที่ได้จากการหาลำดับอิมมูโนพรีซิพิเทชันของโครมาติน (chromatin immunoprecipitation sequencing) ได้จัดทำรายการตำแหน่งที่ปัจจัยต่างๆ จับ และการดูแลจัดการโปรตีนที่จับกับดีเอ็นเอได้กำหนดองค์ประกอบของปัจจัยการถอดรหัสของมนุษย์และตระกูลของพวกมัน

Clinical relevance

ปัจจัยการถอดรหัสมีความสำคัญต่อการพัฒนาและการรักษาสมดุล และการควบคุมที่ผิดปกติหรือการกลายพันธุ์ของพวกมันมีส่วนทำให้เกิดโรคมะเร็งและความผิดปกติของการพัฒนา ปัจจัยเหล่านี้เป็นกลุ่มเป้าหมายของยาที่ได้รับการศึกษาอย่างกว้างขวาง แม้ว่าในอดีตจะทำได้ยากก็ตาม บทความนี้อธิบายชีววิทยาของพวกมันในระดับอ้างอิงและไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการตัดสินใจรักษาเฉพาะบุคคล

History

แนวคิดของโปรตีนควบคุมที่แพร่กระจายได้ซึ่งออกฤทธิ์ต่อตำแหน่งดีเอ็นเอจำเพาะเกิดขึ้นจากแบบจำลองโอเปรอนในปี 1961 งานโครงสร้างในภายหลังได้กำหนดตระกูลหลักที่จับกับดีเอ็นเอ และในยุคจีโนม การสำรวจอย่างเป็นระบบ (Vaquerizas et al., 2009; Lambert et al., 2018) ได้จัดทำรายการปัจจัยการถอดรหัสของมนุษย์ทั้งหมด ในขณะที่วิธีการที่ใช้ ChIP ได้ทำแผนที่การจับของพวกมันทั่วทั้งจีโนม

Key figures

• François Jacob
• Jacques Monod
• Sarah A. Teichmann
• Timothy R. Hughes
• Richard A. Young

Seminal works

• jacob-monod-1961
• lambert-2018
• vaquerizas-2009

Frequently asked questions

ทำไมปัจจัยการถอดรหัสจึงถูกเรียกว่าทรานส์แอคติง?

พวกมันเป็นโปรตีนที่แพร่กระจายได้ซึ่งถูกเข้ารหัสที่อื่นในจีโนม ซึ่งสามารถออกฤทธิ์ต่อยีนเป้าหมายใดๆ ที่มีลำดับการจับของพวกมันได้ ซึ่งแตกต่างจากองค์ประกอบดีเอ็นเอซิสแอคติง ซึ่งควบคุมเฉพาะยีนบนโมเลกุลเดียวกันเท่านั้น

ปัจจัยการถอดรหัสค้นหาตำแหน่งจำเพาะของพวกมันในจีโนมขนาดใหญ่ได้อย่างไร?

ปัจจัยแต่ละชนิดมีโดเมนการจับกับดีเอ็นเอที่จดจำลวดลายลำดับสั้นๆ และความจำเพาะจะเพิ่มขึ้นจากการจับแบบผสมผสานกับปัจจัยคู่ค้า และจากการเข้าถึงของดีเอ็นเอในโครมาติน