วิถีโปรตีนไคเนสที่ถูกกระตุ้นด้วยไมโตเจน (MAP Kinase Cascades)

วิถีโปรตีนไคเนสที่ถูกกระตุ้นด้วยไมโตเจน (MAP kinase cascades) เป็นโมดูลไคเนสสามระดับที่ได้รับการอนุรักษ์ไว้ ซึ่งทำหน้าที่ส่งสัญญาณจากตัวรับบนผิวเซลล์ไปยังนิวเคลียสและเป้าหมายอื่นๆ เพื่อควบคุมการตอบสนองต่างๆ เช่น การเพิ่มจำนวนเซลล์ การเปลี่ยนแปลงสภาพเซลล์ และการปรับตัวต่อความเครียด ในแต่ละโมดูล ไคเนสต้นน้ำจะกระตุ้นไคเนสตัวที่สอง ซึ่งจะกระตุ้น MAP ไคเนสตัวสุดท้ายต่อไป

Definition

วิถี MAP ไคเนส (MAP kinase cascade) คือโมดูลการส่งสัญญาณแบบต่อเนื่อง ซึ่ง MAP kinase kinase kinase (MAPKKK) จะฟอสโฟรีเลทและกระตุ้น MAP kinase kinase (MAPKK) ซึ่งจะฟอสโฟรีเลทและกระตุ้น MAP kinase (MAPK) ทั้งที่ตำแหน่งทรีโอนีนและไทโรซีน ซึ่งเป็นการส่งและขยายสัญญาณต้นน้ำ

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมถึงโครงสร้างของโมดูลไคเนสสามตัว สาขาหลักของโมดูล (เช่น วิถี ERK, JNK และ p38) วิธีการที่โมดูลถูกเปิดใช้งานโดยสัญญาณต้นน้ำ รวมถึงตัวรับไทโรซีนไคเนสและ Ras และสิ่งที่โมดูลควบคุม หัวข้อนี้จะถูกพิจารณาในฐานะหัวข้อทางชีวเคมีและโมเลกุลภายในกลไกการส่งสัญญาณ

Core questions

• การส่งสัญญาณแบบไคเนสสามระดับขยายและปรับรูปร่างสัญญาณขาเข้าได้อย่างไร?
• สาขา MAP ไคเนสที่แตกต่างกันสร้างผลลัพธ์ของเซลล์ที่แตกต่างกันได้อย่างไร?
• วิถีนี้ถูกกระตุ้นโดยตัวรับต้นน้ำและ GTPase ขนาดเล็กได้อย่างไร?

Key concepts

• โมดูลไคเนสสามตัว (MAPKKK-MAPKK-MAPK)
• วิถี ERK
• วิถี JNK และ p38 ที่ถูกกระตุ้นด้วยความเครียด
• Ras และ Raf
• การฟอสโฟรีเลทแบบคู่ที่ทรีโอนีน/ไทโรซีน
• โปรตีนโครงสร้าง (Scaffold proteins)
• การขยายสัญญาณและความจำเพาะ

Mechanisms

การกระตุ้นสัญญาณต้นน้ำ ซึ่งโดยทั่วไปคือตัวรับไทโรซีนไคเนสที่ทำงานผ่าน Ras GTPase ขนาดเล็ก จะดึงดูดและกระตุ้น MAP kinase kinase kinase เช่น Raf ไคเนสนี้จะฟอสโฟรีเลท MAP kinase kinase (เช่น MEK) ซึ่งจะกระตุ้น MAP kinase ตัวสุดท้าย (เช่น ERK) โดยการฟอสโฟรีเลทที่ตำแหน่งทรีโอนีนและไทโรซีนภายในวงการกระตุ้นของมัน MAP kinase ที่ถูกกระตุ้นจะฟอสโฟรีเลทสารตั้งต้นจำนวนมากทั้งในไซโตพลาสซึมและนิวเคลียส รวมถึงปัจจัยการถอดรหัส เพื่อเปลี่ยนแปลงการแสดงออกของยีน โมดูลนี้ได้รับการอนุรักษ์ไว้ตั้งแต่ยีสต์จนถึงมนุษย์ และมีอยู่ในสาขาคู่ขนาน โดยวิถี ERK มักจะตอบสนองต่อปัจจัยการเจริญเติบโต และวิถี JNK และ p38 ตอบสนองต่อความเครียดและสัญญาณการอักเสบ โปรตีนโครงสร้าง (Scaffold proteins) สามารถจัดระเบียบไคเนสทั้งสามตัว ซึ่งช่วยเพิ่มความเร็วและความจำเพาะของการส่งสัญญาณ ในขณะที่ฟอสฟาเทสจะย้อนกลับการฟอสโฟรีเลทที่กระตุ้นเพื่อยุติการตอบสนอง

Clinical relevance

เนื่องจากวิถี MAP ไคเนสควบคุมการเจริญเติบโตและการอยู่รอด ส่วนประกอบต่างๆ เช่น Ras, Raf และ MEK มักจะมีการเปลี่ยนแปลงในโรคมะเร็ง และเป็นเป้าหมายของสารยับยั้งที่ได้รับการอนุมัติ บทความนี้อธิบายกลไกของวิถีในระดับอ้างอิง และไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัยหรือการตัดสินใจในการรักษาเฉพาะบุคคล

Evidence & guidelines

ความรู้เกี่ยวกับวิถีเหล่านี้ได้มาจากงานวิจัยทางชีวเคมี พันธุกรรม และโครงสร้าง รวมถึงบทความทบทวนและตำราที่น่าเชื่อถือ มากกว่าแนวทางปฏิบัติทางคลินิก

History

โมดูล MAP ไคเนสถูกกำหนดขึ้นจากการบรรจบกันของงานวิจัยเกี่ยวกับไคเนสที่ถูกกระตุ้นด้วยปัจจัยการเจริญเติบโตในเซลล์สัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม และการส่งสัญญาณฟีโรโมนการผสมพันธุ์ในยีสต์ ซึ่งเผยให้เห็นโครงสร้างสามระดับที่ได้รับการอนุรักษ์ไว้แบบเดียวกันในสิ่งมีชีวิตยูคาริโอตทั้งหมด การเชื่อมโยงวิถีนี้เข้ากับ Ras GTPase และตัวรับไทโรซีนไคเนส ทำให้วิถีนี้เป็นช่องทางหลักสำหรับสัญญาณไมโตเจน และการรับรู้บทบาทของมันในโรคมะเร็งในภายหลัง ทำให้ส่วนประกอบของมันกลายเป็นเป้าหมายยาที่สำคัญ

Key figures

• Gary Johnson
• Melanie Cobb
• Edwin Krebs
• Channing Der
• Joseph Schlessinger

Seminal works

• widmann-1999
• roberts-2007
• lemmon-2010

Frequently asked questions

เหตุใดวิถี MAP ไคเนสจึงถูกสร้างขึ้นเป็นไคเนสสามตัวเรียงกัน?

การจัดเรียงแบบอนุกรมจะขยายสัญญาณในแต่ละขั้นตอน และช่วยให้สามารถควบคุมได้อย่างแม่นยำเหมือนสวิตช์ และมีจุดสำหรับการควบคุม ดังนั้นการกระตุ้นต้นน้ำเพียงเล็กน้อยก็สามารถสร้างการตอบสนองที่แข็งแกร่งและควบคุมได้ดี

วิถี MAP ไคเนสทั้งหมดเหมือนกันหรือไม่?

ไม่ เซลล์มีโมดูลคู่ขนาน เช่น วิถี ERK, JNK และ p38 ซึ่งมีการออกแบบสามระดับเหมือนกัน แต่ตอบสนองต่อปัจจัยนำเข้าที่แตกต่างกันและควบคุมผลลัพธ์ที่แตกต่างกัน โดย ERK มักจะขับเคลื่อนสัญญาณการเจริญเติบโต และ JNK กับ p38 ตอบสนองต่อความเครียด